輝瑞暗藏春色，華郵明察秋毫？

2019年6月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),生物仿制藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天《華盛頓郵報》發(fā)表一篇文章質疑輝瑞發(fā)現(xiàn)使用TNF融合蛋白恩利可能降低阿爾茨海默癥風險但沒有及時發(fā)表是否太自私。故事的發(fā)生是這樣的，輝瑞擁有美國以外的恩利銷售權，2015年輝瑞從保險申報數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)127000位AD患者中有110位使用了恩利治療關節(jié)炎，而同樣數(shù)量非AD患者有302位使用恩利治療關節(jié)炎，這相當于降低了64%的發(fā)病風險。輝瑞內部有人提議做一個8000萬美元的臨床驗證這個發(fā)現(xiàn)，但因為這個藥物即將專利過期、也無法進入中樞，另外輝瑞也準備退出AD藥物研發(fā)所以沒有做這個臨床。WaPo的問題是輝瑞可以不開發(fā)這個適應癥但為什么沒向整個世界知道公布這個發(fā)現(xiàn)，尤其考慮到AD藥物開發(fā)這么難。

【藥源解析】：首先這個數(shù)據(jù)怎么算成64%風險下降我就沒算明白，數(shù)學好的讀者請不吝指教。但這不耽誤討論主要問題。這個質疑有幾層意思，一是這個信息是否真有價值、二是如果有價值輝瑞是否有義務發(fā)表、三是如果輝瑞有這個義務而沒有執(zhí)行該怎么辦。這些問題也反映了制藥工業(yè)從發(fā)現(xiàn)先導物到發(fā)表言論等諸多環(huán)節(jié)的復雜性。

首先這個發(fā)現(xiàn)是否對AD新藥發(fā)現(xiàn)有意義。盡管抗炎是AD新藥發(fā)現(xiàn)的一個主要方向、盡管沒有中樞暴露的藥物也可以通過外周抗炎影響中樞、盡管很多藥物是臨床使用中意外發(fā)現(xiàn)的，但這種回顧性研究有諸多不可靠之處，僅憑這個信息開始一個項目是風險很高的。這種非隨機對照、無事先設定終點的分析有太多可能是假陽性，人群分布的不均、終點的大量可能性足以導致這樣微小的區(qū)別。如去年百健、衛(wèi)材AD藥物BAN2401因為高劑量用藥組APOE4陽性患者遠低于對照組結果產生表面陽性數(shù)據(jù)。而127000人中藥物使用、生活習慣、飲食組成等多種因素都可能非常不同，恩利使用跳入眼簾可能是因為輝瑞賣這個藥物。如果AD組叫約翰的人遠多于對照組不會引起任何人的注意、輝瑞也不會建議家長給孩子起名時避開這個名字。

輝瑞曾經(jīng)在追逐這種意外臨床發(fā)現(xiàn)中吃過苦頭。2007年一個叫做Dimebon藥物在一個二期臨床顯示驚人AD療效，輝瑞以7億美元從Medivation收購了這個產品、結果慘敗，Medivation則用這筆錢開發(fā)了PARP抑制劑后來轉手以140億賣給輝瑞。90年代輝瑞也曾根據(jù)臨床觀察做了一個用抗生素預防心血管疾病的大型臨床試驗，最后也是以失敗告終。新藥先導物不僅要有表型療效，還需整個證據(jù)鏈上的其它數(shù)據(jù)、如生物學基礎、基因學數(shù)據(jù)等。不僅如此，即使靶點可靠、先導物優(yōu)質沒有可靠的評價體系也會令廠家經(jīng)常迷路。AD藥物的主要靶點粉狀蛋白雖然有很可靠的人體基因學數(shù)據(jù)支持但目前我們還不知道如何評價這類藥物，不知道在什么階段、什么人群使用這些藥物，所以盡管投入巨大、包括輝瑞自己的bapi都成了打狗的肉包子。另一類抗炎藥物NSAID曾做過AD臨床，并未顯示療效。所以這個回顧性分析本身價值非常有限，哈佛、達特茅斯科學家也曾有恩利這個產品的類似發(fā)現(xiàn)、并未引起太大轟動。

即使這個發(fā)現(xiàn)有價值是否輝瑞就有義務發(fā)表呢？可以說發(fā)表是情分、不發(fā)表也是本分。這并不是在clinicaltrials.gov注冊的試驗，連很多注冊過的試驗結果都沒有發(fā)表、要求這類分析結果及時發(fā)表沒有道理。新藥行業(yè)雖然專利是主要的知識產權保護方式，但也有重要發(fā)現(xiàn)和技術細節(jié)是通過商業(yè)秘密保護的。新藥是個自由競爭的行業(yè)，廠家自己的獨門技術不一定要公開。事實上如果什么都公開反而有標簽外推廣之嫌，如果輝瑞高調發(fā)表這個研究導致醫(yī)生標簽外使用恩利用于AD治療很可能惹來更多質疑、甚至司法麻煩。制藥業(yè)是監(jiān)管最嚴的行業(yè)，一言一行受到嚴格管制，以至于Amarin曾以第一修正案為根據(jù)起訴FDA。至于說輝瑞因為恩利專利即將到期無利可圖才放棄臨床試驗也不夠準確，一是如果使用新劑量可以獲得一定保護，二是如果輝瑞真相信這個機理完全可以開發(fā)一個二代藥物。

所以這個發(fā)現(xiàn)本身意義有限、輝瑞也沒有義務發(fā)表任何內部發(fā)現(xiàn)，如果強制廠家發(fā)表這類發(fā)現(xiàn)反而可能引起披著研發(fā)外衣的市場推廣問題。這個爭論倒是反映了新藥先導物發(fā)現(xiàn)的高難度和大數(shù)據(jù)在尋找新項目中的重要性。臨床偶然發(fā)現(xiàn)歷史上是新藥發(fā)現(xiàn)的重要途經(jīng)、但多是來自醫(yī)生的細心觀察。現(xiàn)在病理、處方的電子化令從臨床觀察中系統(tǒng)、大規(guī)模尋找新藥成為可能。但因為標準療法的改善現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)也比以前更復雜，即使大數(shù)據(jù)分析找到可靠信號也需要很多其它輔助設施的建立才能有一個可靠的新藥項目，發(fā)現(xiàn)花椒可能離麻婆豆腐不遠了、但要做滿漢全席還是需要很多其它支持的。

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