繼續(xù)K藥保護(hù)主義，默沙東收購(gòu)Tilos

2019年6月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

untitled 【新聞事件】：今天默沙東宣布將以總值可達(dá)7.7億美元收購(gòu)只有三年歷史、不到10個(gè)員工的美國(guó)生物制藥公司Tilos，但沒(méi)有公開(kāi)多少是首付、多少是里程金。Tilos開(kāi)發(fā)一個(gè)叫做LAP多肽的抗體，作為自身免疫、纖維化、和腫瘤免疫療法。Tilos的創(chuàng)始人本是神經(jīng)內(nèi)科疾病科學(xué)家，在研究多發(fā)性硬化病動(dòng)物模型時(shí)意外發(fā)現(xiàn)LAP的IO功能。Tilos目前似乎尚未進(jìn)入臨床的在研資產(chǎn)。

【藥源解析】：LAP全名叫做潛伏相關(guān)多肽，是與TGFbeta同宗共組的一個(gè)多肽。TGF基因表達(dá)成前蛋白，水解后形成LAP和TGF。但分家后TGF與LAP還可以形成非共價(jià)復(fù)合物，作為控制TGF活性的一個(gè)機(jī)制（只有從復(fù)合物脫離才有活性）。LAP/TGF與免疫抑制性細(xì)胞如Treg、TAM、MDSC表面的一個(gè)叫做GARP的膜受體結(jié)合后增加這些抑制性細(xì)胞的對(duì)殺傷性免疫細(xì)胞的抑制活性。LAP抗體可以靶向LAP從而清除這些免疫抑制性細(xì)胞，這樣降低Treg等對(duì)殺傷性T細(xì)胞的抑制、間接激活免疫應(yīng)答。LAP抗體也可以抑制TGFbeta的釋放，從另一個(gè)方面解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。LAP的受體GARP現(xiàn)在也是一個(gè)IO靶點(diǎn)，是一類(lèi)叫做LRRC膜蛋白家族的一員（GARP叫做LRRC32）。

當(dāng)然LAP不僅在免疫抑制性細(xì)胞表面表達(dá)，據(jù)說(shuō)至少有十幾種包含LAP/TGF的蛋白復(fù)合物在不同細(xì)胞表面、以不同濃度分布在各種組織。TGF本身也是功能繁多、高度依賴環(huán)境信號(hào)的細(xì)胞因子，如同我們每個(gè)人既是子女、也是父母、更多時(shí)候是吃瓜群眾，行使什么功能要看在哪個(gè)地方。TGFbeta根據(jù)細(xì)胞環(huán)境不同功能可能截然相反，即使對(duì)同一類(lèi)細(xì)胞既可以抑制也可促進(jìn)其增長(zhǎng)。TGF與受體結(jié)合后激活轉(zhuǎn)錄因子SMAD，具體啟動(dòng)哪些基因的表達(dá)與當(dāng)?shù)氐腟MAD輔酶組成有關(guān)。因?yàn)檫@些復(fù)雜因素很多早期開(kāi)發(fā)TGF抑制劑的廠家都先后退出這個(gè)領(lǐng)域，目前只有一個(gè)叫做trabedersen的反譯RNA藥物進(jìn)入三期臨床、但副作用嚴(yán)重。

隨著PD-1藥物對(duì)腫瘤治療前所未有的顛覆和其后第一波IO新靶點(diǎn)藥物在臨床的大規(guī)模受挫，業(yè)界似乎低估了這些“簡(jiǎn)單”靶點(diǎn)的復(fù)雜性。TGF固然功能復(fù)雜，但可能也并不比PD-1、IDO這樣表面上一臉正氣的靶點(diǎn)更復(fù)雜。尤其是德國(guó)默克公司所謂的Y-trap、PD-L1/TGFbeta雙功能抗體M7824在一期臨床的優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)公布后業(yè)界對(duì)TGF的信心大增，今年二月葛蘭素以首付3.42億美元、總值可達(dá)42億美元獲得了這個(gè)產(chǎn)品的合作開(kāi)發(fā)權(quán)。禮來(lái)、輝瑞、諾華也有抗體或激酶抑制劑與PD-1組合在臨床開(kāi)發(fā)中，另一個(gè)以TGF為平臺(tái)的Scholar Rock今年將其TGFbeta1抗體SRK-181推進(jìn)臨床研究。除了IO，TGF在纖維化疾病也有重要作用，去年年底吉利德以總額可達(dá)14億的各種里程金獲得SRRP三個(gè)TGFbeta抗體在纖維化疾病全球權(quán)益的獨(dú)家優(yōu)先收購(gòu)權(quán)。這個(gè)領(lǐng)域還有Formation Biologics, Isarna，Venn等企業(yè)參與。

K藥對(duì)默沙東和腫瘤病人的重要性不言而喻，剛剛結(jié)束的ASCO上公布的數(shù)據(jù)顯示K藥強(qiáng)力打擊了晚期肺癌這個(gè)頭號(hào)腫瘤魔頭的囂張氣焰，令患者5年生存率翻了約4倍。盡管如此仍有很多患者對(duì)K藥無(wú)應(yīng)答，所以尋找K藥助手無(wú)疑是一個(gè)重要任務(wù)。上個(gè)月默沙東剛剛以10.5億首付、11.5億里程金收購(gòu)另一家年輕的生物技術(shù)公司Peloton Therapeutics，獲得其RCC的抗HIF系列在研產(chǎn)品。此前默沙東與幾乎所有新機(jī)理腫瘤藥物都有不同程度合作，其中與Incyte的IDO抑制劑、AZN的PARP抑制劑合作力度較大。并不是所有人都看好TGF，但是晚期腫瘤不是個(gè)容易對(duì)付的敵人，十拿九穩(wěn)的戰(zhàn)役是不存在的。This is a risk worth taking、a mistake worth making。

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