技術(shù)高難、戰(zhàn)術(shù)單調(diào)：雙特異抗體進展

2019年6月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)表一篇雙特異抗體研發(fā)狀況的綜述文章。這個已經(jīng)有50年歷史的技術(shù)現(xiàn)在有100多種雙抗建造模式（即重鏈、輕鏈、Fc部分的組合、化學鏈接模式）、其中1/4已經(jīng)用在商業(yè)產(chǎn)品開發(fā)中，并已經(jīng)上市了兩個藥物、另有85個在研藥物。但是多數(shù)在研藥物都是T細胞參與雙抗（bsTCE ,共44個）、其中絕大多數(shù)都是針對CD3和幾個常見血液腫瘤抗原的雙抗，利用其它免疫細胞如NK細胞、其它T細胞靶點如CD5、和實體瘤抗原的雙抗都很少。bsTCE也幾乎是唯一的所謂obligate 雙抗（即有優(yōu)于物理組合的協(xié)同效應(yīng)），其它如同時靶向兩個腫瘤抗原的EGFR/cMET雙抗、和同時靶向檢查點的PD-L1/CTLA4雙抗都是組合雙抗，與兩個單抗的復方組合差別有限。腫瘤是雙抗的主要戰(zhàn)場、86%的在研藥物用于腫瘤，其它領(lǐng)域包括抗病毒如HIV和組織再生的干細胞移植。已經(jīng)上市的FVIII因子emicizumab是個個例，是個輔酶模擬雙功能藥物。目前優(yōu)化方向包括只招募某些特殊的T細胞如T?9V?2細胞、使用IgG以外的免疫球蛋白如IgM、IgA、利用RNA/DNA在患者體內(nèi)表達雙抗等，但都是對單一戰(zhàn)術(shù)的微小改進。

【藥源解析】：雙抗是個概念上很簡單、但執(zhí)行起來很困難的技術(shù)。因為需要平衡產(chǎn)率、純化難度、半衰期、穩(wěn)定性、免疫原性等成藥性質(zhì)與抗原結(jié)合這個核心性質(zhì)的沖突，雙抗建造有對稱/不對稱、含F(xiàn)c/無Fc/改造Fc等不同選擇，抗原結(jié)合部分的鏈接、Fc部分的結(jié)合也有多種方式。Fc對代謝穩(wěn)定性和Fc介導功能很重要，但可能引起Fc介導的毒副作用、所以多數(shù)bsTCE無Fc或Fc經(jīng)改造與FcgR的結(jié)合能力大大削弱。與CD3結(jié)合過強會影響藥物分布，這樣的bsTCE 可能被困在T細胞富集組織如脾臟、淋巴結(jié)而到不了靶點組織。抗原的生物學功能、與目標細胞膜的距離、細胞膜的移動性等細節(jié)也影響bsTCE與腫瘤細胞形成免疫突觸的效率。bsTCE介導的免疫應(yīng)答與天然存在的TCR介導免疫應(yīng)答也有不同，早期的bsTCE誘發(fā)快速失控的免疫應(yīng)答、但持久性很差。直到前幾年Blincyto的成功才讓這個技術(shù)重新熱鬧起來。

bsTCE與CAR-T的設(shè)計思路非常類似，都是利用生物體自身的殺傷系統(tǒng)，連使用的抗原都幾乎一樣。但由于bsTCE使用更方便、更可控所以對CAR-T是個威脅。ADC、免疫毒素也設(shè)計類似但使用的外源性殺傷武器，從這個角度看與bsTCE有所不同。雖然T細胞殺傷是生物體自身功能，但因為從空間上被bsTCE轉(zhuǎn)移到目標組織所以可以算是新功能。從這個角度看bsTCE與現(xiàn)在小分子領(lǐng)域比較熱門的PROTAC技術(shù)非常類似，只是PROTAC殺傷的是蛋白而不是整個細胞。當然PROTAC本身也是更廣泛的所謂化學誘導相鄰（CIP）現(xiàn)象的一個特殊例子，CIP還有其它工作方式如Warp Drive Bio的SMART技術(shù)和CAR-T的小分子剎車裝置。

同時靶向EGFR/cMET或同時靶向HER2不同抗原結(jié)合位點的組合型雙抗與傳統(tǒng)的小分子多靶點藥物十分相似。生物過程通常有補償機制、只抑制一個節(jié)點不足以改變功能，這被腫瘤或其它疾病用來作為發(fā)病和耐藥機制，所以同時靶向一個通路上的不同靶點是個古老的概念。也有例子表明只要輕微抑制某個靶點就可以令靶向另一個相關(guān)靶點的藥物療效大增，這種情況雙功能藥物會有一定優(yōu)勢。但小分子多靶點藥物設(shè)計起來很難，如果兩個靶點結(jié)構(gòu)不同幾乎需要兩個不同配體的偶聯(lián)物（如PROTAC）、這樣的藥物藥代性質(zhì)通常較差。另外雙功能藥物把兩個配體劑量鎖定在一個固定比例如1：1、1：2等，不如復方組合滴定劑量方便。除了選擇性較差必須靶向多個靶點的藥物（如GPCR配體、多激酶抑制劑等），理性設(shè)計的雙功能藥物成功例子有限，葛蘭素的HER2/EGFR雙抑制劑Tykerb是一個。當然更深層的原因是靶向一個靶點已經(jīng)夠令人頭疼、同時靶向兩個靶點療效和安全性更難以預測和控制，遇到障礙更難搞清楚是誰的錯。Third Rock的創(chuàng)始人之一Borisy在進入投資界前創(chuàng)立了專門開發(fā)復方的CombinatoRx，產(chǎn)品線從復方到單方最后改作仿制藥。

雙抗是個有前景的方向，但是現(xiàn)在的戰(zhàn)術(shù)要更加多樣。Obligate雙抗要擺脫bsTCE的局限，而組合型雙抗要以對生物過程更深入的理解作為基礎(chǔ)、否則可能重蹈小分子多靶點藥物的覆轍。幸運的是現(xiàn)在生物學技術(shù)也有了長足的進步，所以雙抗技術(shù)可能是趕上好時候了。

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