CA19-9：誘發(fā)胰腺癌的糖衣炮彈

2019年6月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

Sugar on a red background with warning message SWEET POISON written on it. Health concept. Diabetes hazard 【新聞事件】：今天的《科學(xué)》雜志發(fā)表一項(xiàng)冷泉國(guó)家實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家的工作，作者發(fā)現(xiàn)一個(gè)在胰腺炎患者高表達(dá)的四糖抗原CA19-9（也叫sialyl Lewis-A）在轉(zhuǎn)基因小鼠可以誘發(fā)胰腺炎、如果Kras同時(shí)變異會(huì)誘發(fā)胰腺癌。CA19-9可以糖基化一個(gè)叫做fibulin-3的蛋白、后者可以與EGFR結(jié)合激活EGFR-RAS通路，導(dǎo)致某些炎癥細(xì)胞因子合成增加、進(jìn)而誘發(fā)胰腺炎。合成CA19-9的小鼠與KrasG12D變異小鼠雜交后胰腺癌發(fā)生速度加快。用基因技術(shù)降低CA19-9合成或CA19-9抗體都可以降低EGFR通路活躍程度和炎癥。

【藥源解析】：胰腺炎是個(gè)比較常見(jiàn)的疾病、美國(guó)每年有27.5例胰腺炎住院，而慢性胰腺炎是胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素之一。CA19-9是胰腺炎和胰腺癌的生物標(biāo)記之一，10-30%胰腺炎和75%胰腺癌患者血液CA19-9水平超高。但以前以為這個(gè)東西只是一個(gè)旁觀者、可以作為胰腺癌的診斷標(biāo)記，沒(méi)想到竟是一個(gè)腐蝕胰腺干部的糖衣炮彈。以前的一個(gè)主要障礙是沒(méi)有動(dòng)物模型。小鼠沒(méi)有合成CA19-9的關(guān)鍵酶FUT3和b3GALT5，這個(gè)工作利用基因技術(shù)在小鼠胰腺細(xì)胞中引入了這兩個(gè)酶。這些合成CA19-9的小鼠胰腺細(xì)胞糖基化的蛋白和脂分子與人體胰腺細(xì)胞類(lèi)似，小鼠過(guò)度表達(dá)CA19-9后則快速產(chǎn)生胰腺炎的癥狀和生化指標(biāo)變化。

胰腺癌是比較難治的實(shí)體瘤之一，今天的IO峰會(huì)上Allison說(shuō)IO的下一個(gè)主要目標(biāo)將是胰腺癌和GBM。雖然Kras在90%以上的胰腺癌有變異但直到最近才有針對(duì)罕見(jiàn)G12C變異的高活性抑制劑，更常見(jiàn)的G12D還需要新技術(shù)的支持才能控制。PARP抑制劑在BRCA變異胰腺癌也產(chǎn)生不錯(cuò)的早期療效，但BRCA變異亞型只占胰腺癌的5-7%。EGFR活性是Kras變異胰腺癌的必要條件，但遺憾的是EGFR抑制劑臨床效果輕微。這個(gè)研究顯示CA19-9抗體比EGFR抑制劑在動(dòng)物模型預(yù)防胰腺炎更有效，說(shuō)明CA19-9除了激活EGFR通路外還可能通過(guò)糖基化其它生物大分子影響胰腺癌的發(fā)生和進(jìn)展。CA19-9也在很多其它消化道腫瘤有高表達(dá)，但是否參與病理過(guò)程有待研究。

與成藥性差的胞內(nèi)蛋白Kras不同CA19-9是個(gè)細(xì)胞表面/游離抗原，雖然與更廣泛表達(dá)的sialyl Lewis-X結(jié)構(gòu)類(lèi)似但找到足夠選擇性的抗體還是相對(duì)容易，BioNtech已經(jīng)有一個(gè)CA19-9抗體在一期臨床研究中。用CA19-9類(lèi)似物作為腫瘤疫苗也是一個(gè)方向，與KLH的加合物也已經(jīng)開(kāi)始了臨床試驗(yàn)。CA19-9雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜但可以通過(guò)化學(xué)合成和衍生化，令尋找免疫原性更強(qiáng)疫苗成為可能。與昨天提到的Kishi同時(shí)代的Danishefsky和華裔化學(xué)家翁啟惠教授在這個(gè)領(lǐng)域耕耘多年。Kras是導(dǎo)致很多腫瘤發(fā)生的賊頭，但是也需要大小嘍啰的輔佐才能興風(fēng)作浪。Kras雖然本身成藥較難，但左膀右臂未必都是金剛不破之身。靶向這些enablers的切入點(diǎn)很多如早期的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和現(xiàn)在還在早期臨床研究階段的SHP2、SOS1抑制劑。CA19-9身份的暴露為這個(gè)策略提供一個(gè)新的方向。

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