收購受阻、主力受傷：施貴寶市值蒸發(fā)50億

2019年6月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天施貴寶宣布根據(jù)聯(lián)邦貿(mào)易委員會（FTC）要求收購新基之前必須將其銀屑病藥物Otezla轉(zhuǎn)賣以避免壟斷之嫌，因為施貴寶已經(jīng)有一個注射銀屑病藥物Orencia上市、并有一個口服藥物BMS-986165在三期臨床。同一天施貴寶主要產(chǎn)品Opdivo在一線HCC的CM459試驗中未能擊敗標準療法Nexavar（通用名sorafenib），錯過主要終點OS改善。雙重打擊下今天施貴寶下跌7.4%，50億美元市值蒸發(fā)。

【藥源解析】：施貴寶收購新基是本年度最大交易、為制藥工業(yè)史上第四大收購。這個收購的一個主要動力是緩解Opdivo在新適應癥如一線HCC擴展中的壓力，但也有謠言說是為了防止被輝瑞收購而吞下的毒藥丸。很多投資者反對這門親事，但四月份股東投票還是獲得多數(shù)股東支持。FTC為了防止市場壟斷會要求大型合并前剝離一些可能影響市場競爭的資產(chǎn)，包括二者都有的PD-1藥物。這一點施貴寶早應該知道，F(xiàn)TC這個要求可能令這個收購需要推遲到明年。考慮到最近施貴寶和新基在主要臨床資產(chǎn)開發(fā)中的失誤，今天這個消息更令部分投資者質(zhì)疑兩個高層管理超大型制藥企業(yè)的能力。

銀屑病是現(xiàn)在非常擁擠的市場，有包括IL17、IL23、JAK等幾類機理多個藥物，但施貴寶和新基并沒有這些主要機理藥物。Orencia和Otezla雖然也都是重磅藥物、但這個組合加上BMS-986165還沒到可以欺行霸市的程度，所以FTC要求剝離部分銀屑病資產(chǎn)令人有點意外。在我和你媽同時落水先救誰的逼問下施貴寶選擇了正在三期的BMS-986165，這個TYK2抑制劑去年在二期臨床顯示很不錯療效。BMS-986165是這個機理的首創(chuàng)藥物，專利期顯然長于Otezla。現(xiàn)在的三期臨床之一的陽性對照是Otezla，所以施貴寶選擇BMS-986165可能是有足夠證據(jù)認為Otezla療效略差。Otezla去年銷售16億，今年收購新基時作為一個主要的短期現(xiàn)金流來源。轉(zhuǎn)讓這個產(chǎn)品顯然會影響短期利潤，因為大家都知道施貴寶必須轉(zhuǎn)讓這個產(chǎn)品所以也難以賣上好價錢。

HCC是世界上最大致死腫瘤之一，多激酶抑制劑Nexavar（主要抑制VEGFR）過去十年一直是一線標準療法。只有一個非劣效的Lenvima（通用名Lenvatinib）加入HCC一線，幾個小分子VEGFR抑制劑和抗體都在一線HCC失敗，說明療效不一定完全來自VEGFR。一個與Nexavar高度類似的Stivarga（通用名regorafenib，比sorafenib只多了一個氟原子）在Nexavar進展人群比安慰劑顯著延長OS，成為二線標準療法。另一個激酶抑制劑Cabometyx （通用名cabozantinib）也被批準用于二線HCC。Opdivo和keytruda都因在二線HCC產(chǎn)生15-20%應答率被加速批準用于這個人群，但Keytruda在后來的對照試驗中OS和PFS都未能擊敗安慰劑，顯示PD-1藥物在HCC療效不是很突出。

除了單方Opdivo，羅氏的Tecentriq/Avastin組合也在一線HCC產(chǎn)生不錯應答，施貴寶的NiPi組合也在一線HCC的臨床研究中。PD-1藥物在一線HCC肯定是有一定療效的，因為Opdivo和Tecentriq/Avastin都在這個人群產(chǎn)生一定應答、有的是完全應答。CM459失敗很可能與Nexavar組患者進展后使用PD-1有關(guān)，因為K、O兩藥都有這個人群標簽。但即使PD-1藥物與Nexavar療效相似是不是應該優(yōu)先使用也是一個問題，雖然前者耐受性有一定優(yōu)勢。如果二線使用PD-1藥物不影響生存期則難以說服支付部門允許一線使用昂貴的PD-1藥物，尤其考慮到sorafenib專利明后年就要過期。當然對廠家來說進入一線可以獲得更大市場份額，但對患者來說PD-1藥物在諸多腫瘤后防線的定海神針療效（雖然HCC效果有限）已經(jīng)是對腫瘤治療的巨大貢獻。

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