路遙知馬力：長(zhǎng)期數(shù)據(jù)鞏固Spinraza防線

2019年7月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：上周五百健向歐盟更新了其SMA藥物Spinraza（通用名nusinersen）標(biāo)簽，包括了NURTURE、EMBRACE、SHINE、和CS3A四個(gè)試驗(yàn)共300多人的長(zhǎng)期觀察數(shù)據(jù)。SHINE是注冊(cè)試驗(yàn)CHERISH 和 ENDEAR的后續(xù)觀察，證明患者發(fā)病后使用Spinraza也可顯著改善運(yùn)動(dòng)技能。百健今天在美國(guó)舉行的SMA年會(huì)和歐洲神內(nèi)年會(huì)上同時(shí)公布了最令人興奮的NURTURE試驗(yàn)結(jié)果，25位6個(gè)月以下SMA1/SMA2嬰兒患者發(fā)病前使用Spinraza平均觀測(cè)3年后沒有患者需要永久呼吸機(jī)、而多數(shù)SMA1患者如果不治療無(wú)法活過兩歲。所有患者都可以獨(dú)立坐立，88%可以獨(dú)立行走、發(fā)育進(jìn)度與正常兒童相似，而歷史數(shù)據(jù)顯示不治療的SMA1患者根本無(wú)法行走。CHOP INTEND分值為62（兩個(gè)SMN2拷貝）和63（三個(gè)SMN2拷貝），接近最高正常值64。最長(zhǎng)觀測(cè)時(shí)間為4年，患者沒有損失運(yùn)動(dòng)機(jī)能跡象。

【藥源解析】：SMA是第一兒童致死疾病，就在幾年前還是沒有任何治療辦法的絕望疾病。但現(xiàn)在已有Spinraza和諾華的基因療法Zolgensma（通用名onasemnogene abeparvovec-xioi）上市，羅氏/PTC的小分子藥物risdiplam也即將上市。這三個(gè)藥物機(jī)理不同，Spinraza與前mRNA結(jié)合增加7號(hào)外顯子表達(dá)而產(chǎn)生更多功能性SMN2。Risdiplam與7號(hào)外顯子結(jié)合改變其構(gòu)象，從而與剪接調(diào)控蛋白更好結(jié)合、增加蛋白表達(dá)量。Zolgensma則引入外源性SMN1的基因。這三個(gè)不同機(jī)制都產(chǎn)生不錯(cuò)的治療效果顯示單一基因疾病藥物發(fā)現(xiàn)的高效率。

Spinraza自2017年上市已經(jīng)迅速成為重磅藥物，今年第一季度銷售為5.1億、明年預(yù)期銷售22億美元，但現(xiàn)在這個(gè)產(chǎn)品面臨Zolgensma和risdiplam的雙重挑戰(zhàn)。Zolgensma是基因療法，理論上只需一針注射。Zolgensma雖然是制藥史上最貴藥物、定價(jià)為210萬(wàn)美元，但分5年付清、而且如果進(jìn)展患者可以停止支付。雖然長(zhǎng)期療效還有待觀察，但估計(jì)維持幾年還是可以做到的。Risdiplam是口服產(chǎn)品、使用更方便，因?yàn)槌杀竞艿退远▋r(jià)可以更靈活。Spinraza雖然單價(jià)較低（第一年75萬(wàn)、以后每年37.5萬(wàn)）但得長(zhǎng)期使用，而且需要脊髓穿刺，所以面臨不小的競(jìng)爭(zhēng)壓力。今天這些優(yōu)異的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)為Spinraza提供了堅(jiān)固的防線，Zolgensma和risdiplam要想挑戰(zhàn)Spinraza必須要有類似的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。即使一切順利這也至少需要三四年的時(shí)間，因?yàn)檫@兩個(gè)藥物臨床試驗(yàn)開始晚于Spinraza（2015年就開始招募患者）。預(yù)計(jì)2024年Spinraza將與Zolgensma平分秋色，而risdiplam市場(chǎng)份額略小。

我們經(jīng)常從技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)角度分析這些廠家的博弈，但今天這些數(shù)據(jù)的最大獲勝者無(wú)疑是患者和孩子父母。這些數(shù)據(jù)如同科幻小說，即使對(duì)這個(gè)行業(yè)里的專業(yè)人士來說也是罕見的奇跡。廣泛人群的短期療效Spinraza還略占下風(fēng)、用藥2、4、6個(gè)月療效指數(shù)改善3、8、10點(diǎn)，而Zolgensma為10、15、19點(diǎn)，risdiplam為5.5、12.5、14點(diǎn)。這為患者提供了更大希望，這些產(chǎn)品都可能有類似的長(zhǎng)期療效。這些藥物可以組合使用、更增加了患者長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)。這些昂貴藥物的價(jià)格最近成為一個(gè)爭(zhēng)論的熱點(diǎn)，但目前保險(xiǎn)公司尚未拒絕支付。兒童是社會(huì)的未來，通常會(huì)得到支付部門一點(diǎn)特殊照顧。另外藥價(jià)是暫時(shí)的，收益是永恒的。長(zhǎng)遠(yuǎn)地看這些藥物專利過期后價(jià)格會(huì)降低很多，以后的SMA兒童將免遭夭折厄運(yùn)。孩子一條命到底值多少錢、這一代納稅人是否應(yīng)該為未來所有患者買單這些問題可以討論，但今天這些數(shù)據(jù)讓社會(huì)的投入看上去更加物有所值。

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