BI聯(lián)手Yuhan擴(kuò)大NASH投入

2019年7月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

full_07152015-twobody-m 【新聞事件】：今天德國制藥巨頭勃林格殷格翰（BI）宣布將以4000萬美元首付、8.3億潛在里程金與韓國制藥企業(yè)Yuhan合作開發(fā)一個(gè)NASH新產(chǎn)品。這個(gè)GLP/FGF21融合蛋白是GLP受體、FGF21受體雙激動(dòng)劑，目前還在臨床前研究階段，據(jù)說動(dòng)物實(shí)驗(yàn)療效非常好。兩年前BI與RNAi企業(yè)Dicerna合作開發(fā)NASH的RNA產(chǎn)品，但那個(gè)合作首付只有1000萬美元。今天這個(gè)交易不僅比這個(gè)RNA合作大不少，也是整個(gè)NASH領(lǐng)域比較大的合作之一。

【藥源解析】：BI在關(guān)閉加拿大、美國小分子藥物研發(fā)后對(duì)高新技術(shù)興趣漸濃，先后收購了溶瘤病毒、抗CD47等前沿大分子生物技術(shù)。其藍(lán)天（意為狂想）計(jì)劃的一個(gè)項(xiàng)目是與我國東南大學(xué)合作開發(fā)耳聾藥物。NASH可以算作代謝綜合征的一個(gè)方面，而BI在糖尿病領(lǐng)域有一定影響和經(jīng)驗(yàn)。BI與禮來合作開發(fā)的SGLT2抑制劑Jardiance是第一個(gè)顯示心血管收益的糖尿病藥物，另一個(gè)與禮來合作的糖尿病藥物DPP4抑制劑Tradjenta雖然受腎功能影響較小但因上市較晚沒有形成太大氣候。另外BI在其它慢性病如抗凝、降壓藥的研發(fā)也有豐富經(jīng)驗(yàn)，據(jù)稱這是Yuhan第一個(gè)生物大分子項(xiàng)目合作選擇了BI的原因之一。今年年初Yuhan也與NASH領(lǐng)域最大股東吉利德達(dá)成合作開發(fā)協(xié)議，吉利德支付1500萬美元首付、獲得兩個(gè)未公布小分子NASH藥物的合作開發(fā)權(quán)。

GLP激動(dòng)劑現(xiàn)在是糖尿病、減肥領(lǐng)域最炙手可熱的機(jī)理，不僅降糖效果很好、也是已知最高效的減肥藥物。GLP激動(dòng)劑是繼SGLT2抑制劑后第二類顯示心血管收益的代謝藥物，所以這個(gè)機(jī)理的深度開發(fā)仍在進(jìn)行中、包括引入新機(jī)理和擴(kuò)大適應(yīng)癥。禮來的GLP-1R/GIPR受體雙激動(dòng)劑（也稱twincretin）tirzepatide在二期臨床顯示很好的降糖、減肥療法，諾和諾德甚至在開發(fā)GLP-1R/GIPR/GCGR（glucagon受體）三激動(dòng)劑（MAR423）。很多NASH藥物都是靶向糖尿病、減肥機(jī)理，吉利德與諾和諾德正在聯(lián)手開發(fā)FXR/ACC2/GLP三藥組合，不過這個(gè)組合現(xiàn)在還在臨床前研究階段。

和來自胃腸的GLP不同，F(xiàn)GF21是個(gè)主要來自肝臟的荷爾蒙、這可能更適合NASH這個(gè)肝臟疾病。FGF（成纖維細(xì)胞生長因子）家族的另一個(gè)成員FGF23是調(diào)控磷和鈣的代謝phosphatonin之一，F(xiàn)GF23抗體burosumab（商品名Crysvita?）去年上市成為第一個(gè)X-連鎖低磷性佝僂病（XLH）藥物。FGF21功能復(fù)雜，在不同組織有多個(gè)受體、功能因環(huán)境信號(hào)組成不同可能非常不同。FGF21與其受體結(jié)合力很低，需要有一個(gè)叫做KLB的輔助受體幫忙、成為另一層復(fù)雜因素。FGF21可以增加能量代謝但對(duì)食物攝入無影響，動(dòng)物模型顯示注射FGF21可以降低體重、改善代謝指標(biāo)。另一類NASH在研藥物PPAR激動(dòng)劑可以增加FGF21表達(dá)，說明FGF21可能是下游執(zhí)行者之一。但肥胖患者也FGF21表達(dá)增加，說明FGF21可能與瘦素一樣患者已經(jīng)產(chǎn)生耐受、所以外源性FGF21不一定改善代謝紊亂。禮來幾年前有個(gè)FGF21衍生物L(fēng)Y2405319在短期臨床顯著改善肥胖患者代謝指標(biāo)、在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也改善NASH，但后來似乎沒有了音訊。

從目前數(shù)據(jù)看這兩個(gè)機(jī)理并無協(xié)同作用或相互依賴，所以這是一個(gè)組合型雙功能藥物、與復(fù)方組合差異可能有限。GLP-1和FGF21雖然都可能對(duì)能量代謝有重要影響，但二者還都未在NASH治療中得到驗(yàn)證。業(yè)界普遍認(rèn)同NASH需要多機(jī)理的組合療法，但單方療效未知的組合開發(fā)難度很大、而把兩個(gè)療效未知藥物做成融合蛋白開發(fā)難度更大。即使GLP-1在降糖、減肥的療效十分確定，GLP-1R/GIPR受體雙激動(dòng)劑tirzepatide的治療窗口尋找也異常困難，GLP-1/FGF21融合能否找到一個(gè)窗口不確定性很大。NASH這種高異質(zhì)性疾病和SMA這樣單基因疾病藥物開發(fā)完全不同，NASH可能需要同時(shí)調(diào)控三個(gè)蛋白才能看到療效、而SMA從三個(gè)不同角度調(diào)控同一蛋白效果都可以不錯(cuò)。

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