ETC1002是口服版PCSK9抑制劑嗎？

2015年8月18日 | Filed under: 制藥企業(yè),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Esperion公布其主打產(chǎn)品，降血脂藥物ETC1002的二期臨床進(jìn)展。重要的新聞是在和FDA溝通之后，F(xiàn)DA認(rèn)為在家族性高血脂和慢性動脈硬化這兩個適應(yīng)癥ETC1002不需要心血管實驗結(jié)果即可上市。如果這兩類病人使用最高劑量的他汀還沒有很好控制LDL，而且使用ETC1002收益/風(fēng)險比合理，則可能不需要心血管事件數(shù)據(jù)而批準(zhǔn)這個藥物。這和PCSK9的政策幾乎相同，那么ETC1002是否就是口服版的PCSK9抑制劑呢？

【藥源解析】: 高LDL和心血管疾病的關(guān)聯(lián)是最可靠的血液指標(biāo)和臨床疾病的關(guān)聯(lián)。去年默沙東的IMPROVE-IT實驗首次證明通過非他汀類藥物降低LDL同樣有心血管事件收益，這是今年P(guān)CSK9抑制劑在沒有心血管事件數(shù)據(jù)而被FDA和EMA批準(zhǔn)的關(guān)鍵原因。但是PSCK9抑制劑也只被批準(zhǔn)用于家族性高血脂癥，更大的適應(yīng)癥需要顯示心血管事件收益才能批準(zhǔn)。

PCSK9是極少數(shù)高度確認(rèn)的靶點之一，即人體基因數(shù)據(jù)十分清楚。PSCK9缺失人群LDL低，心血管事件低，而且無顯著不良反應(yīng)。PCSK9過度表達(dá)則相反，LDL水平高，心血管事件也高于正常人。所以這是少數(shù)根據(jù)基因?qū)W就可以比較可靠推斷抑制這個靶點安全可靠、可以降低LDL并非常有可能降低心血管事件。另外PSCK9抗體選擇性高于小分子藥物，脫靶效應(yīng)應(yīng)該非常低。

而ETC1002則幾乎正相反。ETC1002說是ACL抑制劑和AMPK激動劑，但從結(jié)構(gòu)上看ETC1002不大可能是這兩個酶的直接配體，很可能通過其它機(jī)理間接調(diào)節(jié)了這兩個酶的功能。和PSCK9相反，沒人知道ETC的準(zhǔn)確靶點，當(dāng)然也不知道過度抑制這個靶點的后果。ETC1002分子簡單，選擇性有多高令人懷疑，并曾經(jīng)因為干擾PPAR被FDA叫停臨床實驗。所以脫靶副作用也需要更多工作定義。

另外現(xiàn)在他汀無法控制的病人已經(jīng)有了PSCK9抑制劑這個選擇。PCSK9可以把LDL降到非常低的水平，是否還需要其它新藥輔助值得探討。當(dāng)然ETC1002是小分子藥物，價格上占有一定優(yōu)勢，這也是今天投資者對FDA這個決定反應(yīng)積極的原因。但是PCSK9抑制劑無論從安全性還是LDL療效，直至潛在心血管收益都比ETC1002明確很多，ETC1002如何競爭令人關(guān)注。