FDA批準(zhǔn)首款XPO1抑制劑

2019年7月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

1473878751496 【新聞事件】：今天FDA通過(guò)加速審批通道批準(zhǔn)了Karyopharm的XPO-1抑制劑XPOVIOTM（selinexor）與地塞米松聯(lián)用用于四線以后難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（rrMM），患者需要至少對(duì)兩個(gè)蛋白組抑制劑、兩個(gè)免疫調(diào)節(jié)劑、一個(gè)CD38抗體耐藥才能使用這個(gè)產(chǎn)品。因?yàn)榻衲昴瓿鯇＜医M曾以8：5反對(duì)selinexor加速審批上市、要求完成正在進(jìn)行的三期臨床走正式審批通道。FDA內(nèi)部專家也對(duì)這個(gè)藥物毒性提出嚴(yán)厲質(zhì)疑，所以今天FDA的決定出乎很多人意外。不僅如此，盡管selinexor毒性較大但這個(gè)批準(zhǔn)沒(méi)有黑框警告。該產(chǎn)品定價(jià)每月2.2萬(wàn)美元，rrMM峰值預(yù)測(cè)銷售為7.75億美元，預(yù)計(jì)下周即可進(jìn)入市場(chǎng)。今天Karyopharm股票上揚(yáng)36%，提前享受了節(jié)日煙花。

【藥源解析】：FDA置內(nèi)部、外部專家組意見(jiàn)而不顧，估計(jì)高層有人很希望批準(zhǔn)這個(gè)產(chǎn)品。多發(fā)性骨髓瘤已有9個(gè)上市藥物，但對(duì)多機(jī)理耐藥的rrMM顯然還是個(gè)未滿足醫(yī)療需求。正在臨床開(kāi)發(fā)的BCMA CAR-T藥物有望得到FDA的厚愛(ài)。今天這個(gè)批準(zhǔn)主要根據(jù)一個(gè)叫做STORM的二期臨床（2b）的第二部分?jǐn)?shù)據(jù)，但據(jù)FDA稱今天的批準(zhǔn)也參考了正在進(jìn)行的BOSTON三期臨床的部分?jǐn)?shù)據(jù)。在STORM試驗(yàn)中Selinexor與地塞米松復(fù)方在三線以后、至少對(duì)一個(gè)蛋白組抑制劑、一個(gè)IMiD、一個(gè)CD38藥物耐藥的難治人群產(chǎn)生25%應(yīng)答率。當(dāng)時(shí)FDA內(nèi)部專家對(duì)25%的應(yīng)答率不以為然，說(shuō)歷史數(shù)據(jù)顯示地塞米松單方也有10-20%應(yīng)答率，但KPTI反駁說(shuō)這個(gè)歷史數(shù)據(jù)來(lái)自病情較輕的患者。

Selinexor因此成了第一個(gè)上市的XPO-1（Expotin-1,也叫CRM-1）抑制劑。XPO-1是高爾基體的一部分，負(fù)責(zé)從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至少數(shù)百種蛋白質(zhì)、包括大量腫瘤抑制蛋白，和調(diào)控性RNA、包括miRNA和snRNA。其過(guò)度表達(dá)在多數(shù)常見(jiàn)血液和實(shí)體腫瘤中存在，并與耐藥和不良預(yù)后相關(guān)。抑制這個(gè)蛋白會(huì)防止抑癌蛋白/RNA從細(xì)胞核流失，但這樣關(guān)鍵職能部門被干擾難免會(huì)影響正常功能、尤其是Selinexor這樣不可逆抑制劑。STORM試驗(yàn)中有60%患者發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)，89%患者需要調(diào)整劑量、29%患者退出試驗(yàn)。在selinexor之前曾有一個(gè)活性更高的XPO-1抑制劑叫Leptomycin B、可以令XPO-1永久失活，因毒性太大已停止臨床開(kāi)發(fā)。

XPO-1是諸多抑癌基因的負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制之一,可能是關(guān)鍵抑癌基因如KRAS、p53、BRCA1等的唯一核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。雖然最近針對(duì)G12C變異KRAS的藥物在肺癌顯示一定早期療效，但其它Kras變異亞型和適應(yīng)癥還是巨大需求。有人曾用39760個(gè)RNAi對(duì)KRAS 變異細(xì)胞的 4,725 類生物過(guò)程干擾顯示只有核轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有統(tǒng)計(jì)顯著合成致死，所以這也可能是間接殺傷Kras變異腫瘤的一個(gè)機(jī)制。當(dāng)然Selinexor進(jìn)入實(shí)體瘤還有很長(zhǎng)的路要走，即使在另一個(gè)血液腫瘤rrAML的臨床試驗(yàn)中生存期也敗給標(biāo)準(zhǔn)療法。今天雖然KPTI漲了36%但市值也才5億美元，是否能避免歸零厄運(yùn)還得看BOSTON試驗(yàn)?zāi)芊癯晒Α５@個(gè)批準(zhǔn)至少為KPTI提供一些過(guò)橋現(xiàn)金流，也成為最接近打破Feuerstein-Ratain規(guī)則的企業(yè)（該規(guī)則說(shuō)市值低于3億美元的制藥公司無(wú)法單獨(dú)在美國(guó)上市抗癌藥物）。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問(wèn)《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★