楊森、韓美和平分手

2019年7月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

imagesJ09TBI4P 【新聞事件】：今天強(qiáng)生旗下楊森制藥宣布將GLP/GCP受體雙激動(dòng)劑HM12525A（強(qiáng)生編號(hào)JNJ-64565111）的全球權(quán)益退回給合作伙伴韓美。據(jù)韓美宣稱這個(gè)產(chǎn)品在兩個(gè)二期臨床減肥效果不錯(cuò)、但降糖水平?jīng)]有達(dá)到楊森的預(yù)期值，而強(qiáng)生說生產(chǎn)是更大的問題。楊森2015年以總值9.15億美元收購(gòu)了這個(gè)產(chǎn)品，雖然韓美不需退回楊森的1.05億美元首付、但8億里程金是泡了湯。韓美今天下滑27%。

【藥源解析】：糖尿病和肥胖是現(xiàn)在威脅人類健康最大的一類疾病，是其它很多慢性病的風(fēng)險(xiǎn)因素，據(jù)估計(jì)全球12%的醫(yī)療花費(fèi)用在糖尿病治療上面。現(xiàn)在市場(chǎng)上有十幾類降糖藥，但GLP激動(dòng)劑以其獨(dú)特全能型療效正在成為糖尿病領(lǐng)域的巨無(wú)霸。GLP激動(dòng)劑是唯一即可以高效降糖也可以高效減肥的新藥，而糖尿病和肥胖幾乎伴行、一石二鳥有著很大市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。GLP激動(dòng)劑是唯一既可口服、也可以長(zhǎng)效注射的降糖藥，也是除了SGLT2抑制劑外唯一顯示心血管收益的糖尿病藥物。GLP藥物的另一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是血糖依賴降糖，所以低血糖事件罕見。

GLP藥物雖好但這個(gè)市場(chǎng)的座次已經(jīng)基本排好，諾和諾德的索瑪魯肽以其全面、扎實(shí)技術(shù)將成為絕對(duì)主力。禮來(lái)的Trulicity是個(gè)主要競(jìng)爭(zhēng)者，但其它GLP藥物要想有一席之地將需要付出巨大努力，葛蘭素的長(zhǎng)效GLP藥物Tanzeum已經(jīng)在兩年前退市。要想威脅索瑪魯肽需要有GLP以外活性，引入其它代謝荷爾蒙活性是近年來(lái)的一個(gè)趨勢(shì)、如另一個(gè)incretin（胃腸分泌胰島素的縮寫）GIP。禮來(lái)的GLP/GIP雙激動(dòng)劑（也稱twincretin）tirzepatide（LY3298176）在一定程度上驗(yàn)證了這個(gè)假說，在二期臨床每周注射15毫克患者HbA1C下降2.4%、體重下降11.3公斤，療效不凡。但是這個(gè)劑量副作用太大，現(xiàn)在禮來(lái)正在探索最佳劑量和劑量爬坡路線。

胰高血糖素(Glucagon)是另一個(gè)糖代謝荷爾蒙，因?yàn)榇龠M(jìn)糖元降解所以可以快速增加血糖濃度。胰高血糖素可以用于治療嚴(yán)重低血糖，其受體（GCPR）拮抗劑也曾是個(gè)糖尿病藥物靶點(diǎn)。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用胰高血糖素可以降低動(dòng)物體重，可能是與其脂肪代謝功能有關(guān)。所以GLP/GCP雙激動(dòng)劑的設(shè)想是這個(gè)雙功能藥物可以平衡GLP降糖和GCP降脂功能，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示確實(shí)可以降低體重和血糖、并增加瘦素敏感度（肥胖患者通常對(duì)瘦素耐受）。除了楊森和韓美現(xiàn)在還有6、7個(gè)其它GLP/GCP雙激動(dòng)劑在不同研發(fā)階段。諾和諾德甚至有一個(gè)GLP-1R/GCGR/GIPR三激動(dòng)劑 MAR423進(jìn)入臨床研究。這幾個(gè)荷爾蒙序列比較類似也令雙/三激動(dòng)劑設(shè)計(jì)比較容易。

韓美與賽諾菲在GLP領(lǐng)域業(yè)有較深合作，主打產(chǎn)品efpeglenatide去年開始兩個(gè)三期臨床。去年羅氏與韓美開始一個(gè)泛RAF抑制劑的合作開發(fā)。韓美過去10年向西方主要藥廠輸出了不少臨床在研產(chǎn)品，但遺憾的是結(jié)果好的不多。今年年初禮來(lái)終止了與他們的BTK合作，在此之前與BI合作針對(duì)T790m變異的三代EGFR抑制劑olmutinib因三起嚴(yán)重皮膚毒性而終止臨床開發(fā)、轟動(dòng)一時(shí)。但BI對(duì)韓國(guó)創(chuàng)造的信心未受影響、也沒有懷疑雙激動(dòng)劑策略，兩天前以4000萬(wàn)美元首付、8.3億潛在里程金與另一家韓國(guó)制藥企業(yè)Yuhan合作開發(fā)GLP/FGF21融合蛋白用于NASH。這些產(chǎn)品創(chuàng)新程度高，無(wú)論來(lái)自韓國(guó)還是美國(guó)成功率都很低。

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