Kras腹背受敵

2019年7月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

122 【新聞事件】：昨天腫瘤四大惡人之首Kras遭受雙重打擊。先是Revolution Medicine獲得1億美元資助開發(fā)SHP2別構(gòu)抑制劑RMC-4630，接著諾華宣布將與Mirati合作開發(fā)G12C變異Kras抑制劑MRTX849與自己SHP2別構(gòu)抑制劑TNO155在實體瘤的組合療法。Mirati將負責臨床開發(fā)、諾華將無償提供TNO155，二者將共同承擔臨床開發(fā)費用。這個合作為非排他合作，具體細節(jié)沒有公布。

【藥源解析】：RAS是所有腫瘤中最常見的變異致癌基因，而Kras則占了85%。制藥界早就要鏟除這個惡黑勢力，無奈Kras乃是最難成藥靶點之一、所以多年來沒有進展。一開始只能通過抑制上下游比較容易成藥的靶點間接控制Kras通路，但除了BRAF抑制劑外成功的不多。很多現(xiàn)在小分子藥物研發(fā)的前沿新技術(shù)都是以征服Kras為目的，如誘導蛋白降解的PROTAC技術(shù)、小分子RNA抑制劑、化學誘導二聚的SMART平臺等，DEL的最終價值也要看能否幫助攻克RAS這樣靶點。但這些技術(shù)自身都有很多細節(jié)需要時間搞清楚，直接挑戰(zhàn)Kras這樣的高手有點力不從心。

最重要的突破來自相對傳統(tǒng)的不可逆抑制劑。Kras有一種變異是G12C，占肺癌和直腸癌的10-15%、是個不小的人群。用共價化合物與蛋白表面半胱氨酸形成化學鍵不是什么新鮮概念，BTK和三代EGFR抑制劑的成功已經(jīng)令這個策略沒有太多疑問。Kras的晶體機構(gòu)早就已知，表面除了GTP結(jié)合腔沒有什么其它的著力點。把GTP類似物加上一個親電基團去抓邊上的G12C是個合理的思路，但這條路徑證明并不可行。2013年Kevan Shokat用了一個不同的策略，即篩選能與G12C選擇性反應的片段、而且真找到幾個。晶體結(jié)構(gòu)表面這個G12C被烷基化后旁邊產(chǎn)生了一個新的結(jié)合腔，這是始料未及的。這個重要發(fā)現(xiàn)令不少企業(yè)加入了圍攻G12C的行列，今年ASCO安進的AMG510在G12C變異肺癌產(chǎn)生90%的DCR令整個領域迅速升溫。Kras似乎也并非武功深不可測。

Kras是RAS/MEK、RAS/PI3K通路的一個開關(guān)，與GTP結(jié)合開關(guān)打開、如果GTP被Kras自己水解變成GDP則關(guān)閉。以前以為Kras變異就固定在開的位置不再受上游信號的調(diào)控和下游的負反饋，但近期研究表明G12C還有GTP水解功能、還需要上游信號的支持增加GTP負載。SHP2正是一個幫助SOS為Kras裝載GTP的一個磷酸酶。SHP2本是就是制藥界多年要捉拿的致癌基因，但磷酸酶也是一類難成藥靶點。說來慚愧，制藥界的武功不僅打不過Kras、對保鏢SHP2也多年來一籌莫展。2016年諾華用一個聰明的篩選技術(shù)找到一系列高活性、高成藥性的SHP2別構(gòu)抑制劑，TNO155就是其中之一、令這個領域有了關(guān)鍵突破。這個突破與別構(gòu)抑制劑企業(yè)如Relay接連受到投資者重金支持有一定關(guān)系。

SHP2/Kras組合在臨床前已經(jīng)顯示明顯的疊加作用，說明Kras變異后確實還依賴SHP2。TNO155和RMC-4630都已經(jīng)進入臨床、最好要顯示單方活性，否則開發(fā)兩個新機理藥物組合困難會很大。除了SHP2，RAS通路上已有上市藥物可以與G12C抑制劑組合。EGFR在Kras通路的最上游，臨床數(shù)據(jù)顯示EGFR抑制劑對Kras變異腫瘤療效輕微、加上G12C抑制劑可能會增加療效。PI3K抑制劑也已經(jīng)上市、并在乳腺癌這樣實體瘤顯示較好療效，也可作為組合伴侶。下游的MEK抑制劑也已經(jīng)進入三期臨床，SHP2抑制劑在臨床前顯示可以阻止MEK抑制劑耐藥。Kras現(xiàn)在面臨多點打擊，制藥界有望在近期內(nèi)鏟除這股黑勢力。

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