諾華、安進(jìn)終止BACE抑制劑

2019年7月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

tumblr_oud6s2sQHj1wv4touo1_400 【新聞事件】：昨天諾華、安進(jìn)宣布將其終止BACE1抑制劑CNP520 (umibecestat)的兩個(gè)二/三臨床試驗(yàn)，中期分析顯示該產(chǎn)品比安慰劑令患者惡化速度加快。這個(gè)藥物本是諾華產(chǎn)品，2015年安進(jìn)介入換取諾華出資參與CGRP拮抗劑Aimovig的開(kāi)發(fā)。此前默沙東的同類藥物verubecestat、強(qiáng)生的atabecestat也在中晚期臨床令患者病情惡化，盡管顯著降低了患者粉狀蛋白水平。現(xiàn)在只有百健和衛(wèi)材BACE抑制劑elenbecestat還將繼續(xù)三期臨床，盡管二者報(bào)以厚望的粉狀蛋白抗體Aducanumab今年高調(diào)失敗。BACE抑制劑失敗估計(jì)沒(méi)有太多人感到意外，但令粉狀蛋白假說(shuō)危機(jī)更加深重。

【藥源解析】：BACE是一個(gè)蛋白水解酶，是水解粉狀蛋白前體蛋白（APP）而合成粉狀蛋白的第一步。APP有一些天然變異會(huì)令BACE水解更容易或更困難，導(dǎo)致粉狀蛋白濃度比正常人更高或更低。這些變異又分別與阿爾茨海默癥高、低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，所以BACE成為一個(gè)小分子AD靶點(diǎn)。除了APP變異、粉狀蛋白假說(shuō)還有其它一些人體基因?qū)W數(shù)據(jù)支持，如APOE4攜帶者AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高、而APOE4可以增加BACE活性而增加粉狀蛋白合成。另有一個(gè)下游蛋白水解酶PSEN1激活變異也會(huì)增加粉狀蛋白合成，而有這個(gè)變異的人群50歲前就會(huì)得AD。對(duì)于AD這樣復(fù)雜疾病有這樣高質(zhì)量基因?qū)W數(shù)據(jù)支持的假說(shuō)幾乎沒(méi)有第二個(gè)，所以圍攻粉狀蛋白成了過(guò)去10年制藥工業(yè)的一個(gè)主要投資方向。

遺憾的是現(xiàn)在推翻這個(gè)假說(shuō)的證據(jù)已經(jīng)強(qiáng)于這些基因?qū)W數(shù)據(jù)。不僅五個(gè)BACE抑制劑都全部失敗，下游的gama蛋白酶抑制劑也有三個(gè)在臨床試驗(yàn)中不敵安慰劑、還先不考慮這些藥物的毒副作用如轉(zhuǎn)氨酶升高。制劑清除粉狀蛋白不同長(zhǎng)度、不同聚集態(tài)的抗體也全軍覆沒(méi)，今年就有羅氏crenezumab和百健/衛(wèi)材Aducanumab兩個(gè)關(guān)鍵試驗(yàn)失敗。此前禮來(lái)的Solanezumb頑強(qiáng)做了三個(gè)三期臨床還是以失敗告終。早期試驗(yàn)有諸多缺陷，如入組病人可能包括其它類型認(rèn)知障礙、介入時(shí)間太晚等，但后來(lái)的這些二/三期臨床都篩查粉狀蛋白水平、介入時(shí)間也已經(jīng)提前到無(wú)癥狀高危人群（即作為預(yù)防藥物），但仍然如同對(duì)牛彈琴。

AD無(wú)疑是個(gè)高度復(fù)雜的疾病，粉狀蛋白的病理作用可能同樣復(fù)雜。人體基因?qū)W數(shù)據(jù)說(shuō)有這些變異的人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不同不等于降低沒(méi)有這些變異人群的粉狀蛋白會(huì)有收益，變異人群的影響是自出生就存在的、而普通患者需要在老年發(fā)病時(shí)用藥。另外APP有很多降解產(chǎn)物，除了常見(jiàn)的Abeta42還有很多其它不同長(zhǎng)短的多肽、說(shuō)不上哪個(gè)毒性更大。粉狀蛋白雖然是AD的病理標(biāo)志之一，但不等于是發(fā)病主要原因、甚至可能就不是原因。黑幫犯罪時(shí)面目猙獰不等于你藥物令其微笑就能讓他放下屠刀，只會(huì)讓他成為一個(gè)笑面黑幫。

當(dāng)然任何假說(shuō)不可能完全證偽，調(diào)控粉狀蛋白時(shí)間或空間上某個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)還可能有收益，這也是現(xiàn)在仍有企業(yè)開(kāi)發(fā)這類藥物的原因之一、但要花多少資源找到這個(gè)節(jié)點(diǎn)是個(gè)未知數(shù)。粉狀蛋白假說(shuō)在多個(gè)失敗后沒(méi)有受到應(yīng)得的質(zhì)疑也是一個(gè)原因，做皇帝新裝的裁縫與想從皇帝新裝牟利的投資者相互安慰、共同維持這個(gè)粉狀蛋白泡沫。沒(méi)有這些失敗之前推廣粉狀蛋白假說(shuō)無(wú)可非議、畢竟其它假說(shuō)的支持?jǐn)?shù)據(jù)要弱很多，但有個(gè)這么大量負(fù)面數(shù)據(jù)后還把粉狀蛋白相關(guān)新機(jī)理發(fā)表在最頂級(jí)雜志上可能會(huì)鼓勵(lì)假陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)、增加這個(gè)領(lǐng)域被誤導(dǎo)的機(jī)會(huì)。

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