FDA批準(zhǔn)抗生素雞尾酒

2019年7月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA通過優(yōu)先審批通道批準(zhǔn)了默沙東的抗生素組合Recarbrio用于復(fù)雜尿路感染（cUTI）和腹腔感染（cIAI）。 Recarbrio是三個藥物組合，其中只有亞胺培南是抗生素。其它兩個組分西司他丁、relebactam分別為人體腎二肽酶和細(xì)菌beta-內(nèi)酰胺酶抑制劑，作用是延長亞胺培南的半衰期。亞胺培南、西司他丁組合已經(jīng)是上市藥物（商品名Primaxin）。在一個叫做RESTORE-IMI 1的三期臨床中，Recarbrio與Primaxin/多粘菌素組合比顯示非劣效，但安全性優(yōu)于后者、尤其是腎毒性。Recarbrio此前獲得合格感染藥物產(chǎn)品（QIDP）資格，因此也獲得優(yōu)先審批資格。

【藥源解析】：Primaxin是2015年95億收購Cubist獲得的產(chǎn)品，Cubist從名字可以看出主要依賴Cubicin，但這個Recarbrio預(yù)期也會成為一個較大產(chǎn)品。亞胺培南是默沙東在70年代發(fā)現(xiàn)的一個老藥，這是當(dāng)時一類叫做碳青霉烯新型抗生素的第一個產(chǎn)品。因把青霉素的一個硫原子改成碳所以穩(wěn)定性更好，抗菌譜也更廣泛尤其是對革蘭氏陰性菌。但隨著碳青霉烯的廣泛使用耐藥菌也逐漸增加，relebactam是很多耐藥菌分泌beta-內(nèi)酰胺酶抑制劑所以可以延長亞胺培南在這些細(xì)菌的暴露時間。

革蘭氏陰性菌比陽性菌感染更難控制，多粘菌素通常是最后防線。但多粘菌素腎毒性較大，而UTI也包括腎感染、所以可能令多粘菌素更加危險。除了腎毒性、多粘菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，60年來結(jié)構(gòu)改造進(jìn)展有限，當(dāng)然腎毒性也是大家不愿開發(fā)這類藥物的原因。但對多粘菌素耐藥的mcr-1耐藥菌已經(jīng)在美國出現(xiàn)，所以市場急需陰性菌新型抗生素。cUTI/cIAI都是比較難治的感染，抗生素新產(chǎn)品在這兩個適應(yīng)癥與老藥比顯示非劣效都比較難。Tetraphase核心資產(chǎn)、四環(huán)素類抗生素Eravacycline曾在cUTI失敗兩個三期臨床。

與其它新藥廠家急于推廣不同，默沙東警告醫(yī)生除非萬不得已不要用這個現(xiàn)在是最后防線的新抗生素，只有比較確定是對Recarbrio敏感的16種細(xì)菌引起的感染才能用。雖然Recarbrio價格尚未公布，但這樣廠家自捆手腳的產(chǎn)品顯然難以帶來豐厚回報(bào)。這也是現(xiàn)在大藥廠紛紛退出抗生素領(lǐng)域的原因，諾華去年成為最新一個退出抗生素研發(fā)的大藥廠。即使還在抗生素領(lǐng)域的藥廠可能也不是全心全意開發(fā)新型抗生素，默沙東10年前發(fā)現(xiàn)一類叫做平板霉素的新型抗生素，后來沒了下文。去年羅氏發(fā)現(xiàn)一個SPase抑制劑G0775，不知前景如何。除了商業(yè)模式缺陷抗生素也有一些其它技術(shù)障礙。細(xì)菌基因組很小，可利用靶點(diǎn)不多、現(xiàn)在低懸靶點(diǎn)已經(jīng)所剩無幾。天然產(chǎn)物曾是抗生素最主要來源，但這個領(lǐng)域研究現(xiàn)在是門前冷落。合成化合物與經(jīng)過數(shù)億年篩選的天然抗生素不同、進(jìn)入陰性菌困難，即使靶點(diǎn)活性好殺菌效果也欠佳。開發(fā)鏈不完整、整個研發(fā)機(jī)器磨合欠佳令新型先導(dǎo)物無法得到有效開發(fā)。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)現(xiàn)在每年有70萬人死于耐藥菌感染，對所有抗生素都耐藥的感染即使在發(fā)達(dá)國家都已經(jīng)出現(xiàn)，今年一個叫做C.auris的超級耐藥真菌感染也在美國引起恐慌。超級耐藥菌兵臨城下用一個上市40多年、已有耐藥菌老藥為核心的組合迎戰(zhàn)有點(diǎn)不太匹配，不是什么東西破損了都能用膠帶修好。Recarbrio好比一條穿了40年的褲子，雖然已經(jīng)到處露窟窿但因?yàn)橘I不到新褲子也只能打上兩塊補(bǔ)丁去工作面試這樣重要場合。這肯定不是長久之計(jì)，世界需要新機(jī)理抗生素。

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