平臺(tái)藥物陷阱：Nuplazid精分三期臨床失敗

2019年7月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天Acadia宣布其5HT2A反向激動(dòng)劑Nuplazid在一個(gè)叫做ENHANCE的三期臨床失敗。這個(gè)試驗(yàn)招募396位中重度精神分裂患者，分別在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上使用6周Nuplazid和安慰劑。結(jié)果兩組患者在陽(yáng)性、陰性總評(píng)分（PANSS）無(wú)差異，錯(cuò)過(guò)一級(jí)終點(diǎn)。Nuplazid在事先設(shè)定的陰性癥狀分值這個(gè)二級(jí)終點(diǎn)顯著優(yōu)于安慰劑組，但因一級(jí)終點(diǎn)錯(cuò)過(guò)這個(gè)終點(diǎn)只能作為探索性療效。Acadia還有一個(gè)專門(mén)針對(duì)陰性癥狀的三期臨床Advance有望年底結(jié)束，另有失智相關(guān)躁狂、重癥抑郁三期臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。

【藥源解析】：Nuplazid已經(jīng)在2016年被批準(zhǔn)用于帕金森相關(guān)躁狂、去年銷售2億多美元。50%帕金森患者有并發(fā)躁狂癥狀，在Nuplazid上市前無(wú)任何批準(zhǔn)藥物、所以Nuplazid獲得FDA突破性藥物地位。老藥氯氮平被經(jīng)常標(biāo)簽外使用，但副作用嚴(yán)重。Nuplazid是高選擇性5羥色胺受體2A亞型反向激動(dòng)劑，但沒(méi)有多巴胺受體活性、因此沒(méi)有其它精神分裂藥物的不自主運(yùn)動(dòng)副作用。Nuplazid增加頭暈引起的摔倒事件，這對(duì)老年人來(lái)說(shuō)是個(gè)嚴(yán)重副作用。另外Nuplazid因在臨床試驗(yàn)中發(fā)生患者死亡事件所以有黑框警告。

平臺(tái)藥物是現(xiàn)在制藥界追求的一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定盈利模式。某些機(jī)理如TNF、PD-1因?yàn)樵诙喾N疾病發(fā)生中都起關(guān)鍵作用，所以靶向這類靶點(diǎn)的藥物可能在多個(gè)適應(yīng)癥顯示優(yōu)異療效。擴(kuò)展適應(yīng)癥顯然比發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)要容易一些，但前提是這個(gè)機(jī)理確實(shí)在多種疾病中有重要作用。中樞疾病的機(jī)理通常十分復(fù)雜，一個(gè)適應(yīng)癥的成功不代表其它相關(guān)適應(yīng)癥也同樣有效。Nuplazid說(shuō)是5HT2A反向激動(dòng)劑，但5HT2A反向激動(dòng)劑并不罕見(jiàn)、很多已有精分藥物也有這個(gè)活性。Nuplazid雖然選擇性更高，但副作用并不小。去年CNN報(bào)道一個(gè)非盈利機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)Nuplazid上市不到一年已有244位使用該藥物患者死亡，雖然FDA說(shuō)不需要比黑框警告更嚴(yán)格的限制、但也不是什么好消息。療效方面Nuplazid做了三個(gè)三期臨床試驗(yàn)，但只有第三個(gè)成功、說(shuō)明這個(gè)藥物療效十分有限。這個(gè)成功的三期臨床也顯示了安全性隱患。91位使用Nuplazid的病人中有5人發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中一人死亡，而真正完全應(yīng)答的也只有7人、凈收益有限。

把療效一般、治療窗口有限的藥物作為平臺(tái)藥物在機(jī)理復(fù)雜的中樞神經(jīng)領(lǐng)域開(kāi)發(fā)顯然風(fēng)險(xiǎn)極大，這不僅消耗大量開(kāi)發(fā)成本、而且也增加醫(yī)生對(duì)這個(gè)產(chǎn)品已有標(biāo)簽的懷疑，甚至有人提議撤市這個(gè)產(chǎn)品。精分本身也是個(gè)非常難治的疾病，尤其是陰性和認(rèn)知癥狀改善、任何藥物失敗都不算意外。這些中樞疾病不僅機(jī)理復(fù)雜、大規(guī)模基因相關(guān)分析找不到關(guān)鍵致病基因，而且基本都是人類特有疾病、動(dòng)物模型非常不可靠。不僅新機(jī)理藥物寥若晨星，對(duì)已有藥物的繼續(xù)優(yōu)化都難度很大，如昨天Intec的AP-CD/LD雖然改善活性藥物PK但并未轉(zhuǎn)化到療效、今天Marinus的加奈索酮雖然只比Sage的產(chǎn)后抑郁藥物Zulresso多一個(gè)甲基但因?yàn)楦某煽诜诙谂R床失敗。CNS已經(jīng)成為考驗(yàn)新藥研發(fā)技巧的最嚴(yán)格考試。