Opdivo進軍一線肺癌受阻

2019年7月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天施貴寶公布了其PD-1抗體Opdivo在一個叫做Checkmate-227的三期臨床試驗結(jié)果。這個試驗共招募2200位未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者，第一部分比較Opdivo/Yervoy組合（也叫NIPI組合）與化療在PD-L1>1%患者的OS區(qū)分，結(jié)果NIPI組合比化療顯著延長OS、但具體數(shù)字沒有公布。在第二部分Opdivo與化療組合并未比化療延長非鱗癌患者的OS（19對16個月）、錯過試驗終點。這個消息令施貴寶昨天收盤后一度下滑3%，但今天因為第二季度財報公布上揚5%。

【藥源解析】：PD-1競爭的最主要戰(zhàn)場是肺癌一線，這個領(lǐng)域默沙東憑借一系列精準設(shè)計的臨床試驗已經(jīng)遙遙領(lǐng)先。PD-L1高表達使用K藥單方、低表達使用K藥/化療組合都已是標準療法，鱗癌、肺鱗癌K藥也都有覆蓋。NIPI組合在PD-L1陽性患者擊敗化療已經(jīng)意義有限、只是個安慰獎，因為K藥單方已經(jīng)憑借KN042數(shù)據(jù)占領(lǐng)了這塊市場。盡管Yervoy用的是低劑量、但除非大幅度延長OS否則沒有必要加入一個毒性較大的新組分。當然KN042也是有點投機取巧，雖然在整個PD-L1>1%人群擊敗化療、但收益完全來自PD-L1>50%的高表達人群。只是這部分人群收益很大，所以即使有PD-L1弱陽性患者稀釋也達到統(tǒng)計顯著區(qū)分。CM227詳細數(shù)據(jù)公布后可以看看NIPI組合是否也靠的是PD-L1高表達人群，如果較低表達人群收益顯著或許還有一定競爭力。

所以真正能令Opdivo在一線肺癌有一席之地的是第二部分與化療組合的療效，這個失敗令O藥在肺癌失去大半江山。施貴寶說O藥/化療組合與其它IO/化療組合的生存期一致，言外之意未能擊敗化療是因為化療進展后使用了PD-1藥物。盡管CM227進展后不允許交叉用藥但在很多國家PD-1藥物已經(jīng)是肺癌二線的標準療法，所以交叉用藥理所當然。另外當年K藥的KN189試驗允許進展交叉用藥依然擊敗化療，而CM026的亞組分析顯示Opdivo單方在PD-L1高表達人群也無生存優(yōu)勢。所以O(shè)藥在NSCLC療效略遜一籌可能是最根本的原因。

CM2277是一個設(shè)計復(fù)雜的臨床試驗，最早設(shè)計是比較NIPI組合在PD-L1高表達和低表達兩個人群與化療比較的PSF和OS。但施貴寶中途改變了試驗設(shè)計，一是把整個人群重新按TMB劃分成高低兩組，另外加了Opdivo與化療組合與化療對比的第三組。試驗一級終點則改成NIPI與化療在高TMB組的PFS差異和PD-L1高表達人群的OS差異。這些改動令很多專家質(zhì)疑其合理性，PFS與OS根據(jù)不同生物標記分層、TMB的臨界值選擇也缺少足夠根據(jù)。雖然NIPI在TMB人群PFS擊敗化療但今年施貴寶宣布放棄根據(jù)這個數(shù)據(jù)申請上市，說明FDA也不完全認同這部分數(shù)據(jù)。兩年前施貴寶放棄通過加速審批通道申請NIPI進入一線肺癌、估計應(yīng)答率不是很驚艷。

PD-1藥物對晚期腫瘤治療產(chǎn)生了顛覆性影響，但影響最大的還是肺癌。不僅應(yīng)答率較高、比標準療法改進較大，而且肺癌本是也是發(fā)病率較高的腫瘤。K藥作為一線藥物令患者5年生存率達到23%、PD-1高表達患者更高達30%，這是罕見的療效。雖然幾個PD-1藥物獲得二線肺癌標簽，但因為K藥和羅氏T藥已經(jīng)用于一線、進展后再使用其它PD-1藥物的幾會就有限了，所以其它PD-1藥物都在努力進入一線。除了T藥/阿瓦斯汀/化療也已經(jīng)獲得這個標簽，施貴寶、阿斯列康都有PD-1/CTLA4/化療三藥組合在三期臨床中。這兩家此前都被自家的CTLA4耽誤的不輕，不僅CM227和Mystic耗資巨大、更重要的是機會成本。幾年過去，景物依舊、人事全非，一線肺癌已經(jīng)不是三年前的情況。

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