雖Entresto難撼HFpEF

2019年7月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾華宣布其慢性心衰藥物Entresto在一個叫做PARAGON-HF的三期臨床錯過由死亡和心衰導致總住院次數(shù)組成的復合一級終點。這個試驗招募4822位左心室射血分數(shù)正常的心衰患者（HFpEF），分別使用每日兩次200毫克Entresto和每日兩次160毫克血管緊張素II抑制劑纈沙坦，結(jié)果兩組病人未能顯示統(tǒng)計顯著差異。據(jù)諾華說這個差異接近統(tǒng)計顯著，所以會與藥監(jiān)部門溝通探討上市可能。今天諾華股票下滑1.1%，損失25億美元市值。

【藥源解析】：Entresto（也叫LCZ-696）是纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑sacubitril（也叫AHU-377）的復方組合，此前已經(jīng)批準用于左心室射血分數(shù)下降心衰患者（HFrEF）。在一個叫做PARADIGM-HF的三期臨床中， Entresto在HFrEF患者比ACE抑制劑依那普利降低20%心臟病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%，實驗被提前終止。Entresto是20年來首個心衰新藥，專家預測峰值年銷售可達50億美元。

但是Entresto上市后市場吸收比預計要慢不少，直到去年才突破10億美元年銷售成為重磅藥物。這個銷售與PARADIGM-HF試驗中比標準療法降低20%死亡率的療效不太匹配，反映現(xiàn)在支付環(huán)境的變化。雖然Entresto進入多數(shù)保險公司的醫(yī)保目錄，但患者仍要自付每年一千多美金的藥費、這對以老年為主的心衰患者是很大的負擔。2016年諾華為實現(xiàn)Entresto年銷售50億美元的目標開始了一系列臨床試驗擴大適應癥、涉及50多個國家將歷時5年，這個名為FortiHFy的臨床計劃顧名思義共有約40個心衰（HF）試驗。今天這個PARAGON-HF就是FortiHFy的一部分，據(jù)說是迄今為止最大的一個HFpEF三期臨床試驗。

雖然Entresto在HFrEF人群獲得了由美國心臟病學會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）和美國心衰學會以及歐洲心臟病學會（ESC）聯(lián)合指南的I類推薦,但PARADIGM-HF也曾受到一些質(zhì)疑，比如參與者平均年齡較輕、腎功能障礙患者被排除等。但那個試驗最大的硬傷是對照組依那普利組沒有使用批準最高劑量，而今天這個試驗使用了最高劑量的纈沙坦（160毫克bid）。200毫克Entresto含有103毫克纈沙坦，所以真正比較的是97毫克sacubitril與57毫克纈沙坦的區(qū)別。另外這個試驗的終點是住院總次數(shù)而不是其它心衰試驗常用的第一次住院時間，不知是否影響了療效數(shù)據(jù)。

心衰是個定義模糊的常見疾病。導致心衰的原因很多，但臨床表現(xiàn)都是心臟輸出率降低。HFpEF與HFrEF人數(shù)差不多、嚴重程度也差別有限，但前者到目前為止尚無藥物批準上市。HFpEF聽起來似乎不太嚴重，但左心室射血分數(shù)正常意味著心肌無法正常舒張、實際病理更為復雜，有的醫(yī)生認為把它叫做心肌僵硬型心衰更能反映該疾病的嚴重程度。當然改變命名并不能加快新藥開發(fā)的進程，更根本的原因是這類疾病異質(zhì)性高、病理復雜。5年前一個保鉀利尿藥螺內(nèi)酯也在這個人群失敗，當時認為東歐某些臨床中心數(shù)據(jù)不準是原因之一。不過諾華自己的重組松弛素Serelaxin也在有相當比例HFpEF患者參與的急性心衰試驗中失敗，疾病本是難治可能是更核心的因素。糖尿病藥物SGLT2抑制劑Jaridance在糖尿病CVOT試驗和真實世界研究中顯示能降低心衰患者死亡率，Jaridance有一個針對HFpEF人群的三期RCT正在進行中。每個人心臟最后都會衰竭，希望能有藥物延緩這個終極事件的發(fā)生。