Lynparza顯示前列腺癌療效

2019年8月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天阿斯列康和合作者默沙東宣布其PARP抑制劑Lynparza 在一個(gè)叫做Profound的三期臨床中達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，稱rPFS改善達(dá)到統(tǒng)計(jì)和臨床顯著、但沒有公布具體數(shù)據(jù)。這個(gè)試驗(yàn)招募340位至少有一種（共15種常見）DNA修復(fù)基因變異、使用Zytiga 或Xtandi進(jìn)展的晚期前列腺癌患者，分別使用Lynparza 或Zytiga/Xtandi ，一級(jí)終點(diǎn)是rPFS。這個(gè)分析主要是根據(jù)BRCA和ATM這兩個(gè)最常見變異人群的數(shù)據(jù)。

【藥源解析】：Lynparza是第一個(gè)批準(zhǔn)上市的PARP抑制劑，和Tesaro的Zejula、Clovis的Rubraca一樣現(xiàn)在批準(zhǔn)用于BRCA變異卵巢癌的轉(zhuǎn)移和維持療法。Lynparza與輝瑞的Talzenna也被批準(zhǔn)用于部分BRCA變異晚期乳腺癌的治療。去年ESMO年會(huì)上Clovis的Rubraca首次顯示在前列腺癌三線BRCA變異人群有一定療效，在25位患者產(chǎn)生44%應(yīng)答率。但在ATM變異人群Rubraca療效欠佳，只是說(shuō)與縮小病灶和降低PSA相關(guān)。當(dāng)然今天AZN也沒有給出ATM人群數(shù)據(jù)，只是說(shuō)在ATM/BRCA變異人群達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。如果在ATM人群也達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著則會(huì)對(duì)Rubraca的領(lǐng)先地位造成嚴(yán)重威脅。

PARP1是個(gè)DNA損傷檢測(cè)蛋白，在DNA損傷處及相關(guān)蛋白合成多ADP核糖（PAR）、組織其它蛋白進(jìn)行DNA修復(fù)。如果腫瘤細(xì)胞存在另一類DNA修復(fù)障礙則對(duì)PARP抑制劑異常敏感。BRCA是最常見的變異，在多種常見腫瘤有5%以上變異。除了卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌，今年ASCO年會(huì)上AZN公布Lynparza 在BRCA變異晚期胰腺癌作為維持療法也將PFS幾乎翻倍、從3.8個(gè)月延長(zhǎng)到7.4個(gè)月。相對(duì)罕見的皮膚癌、膽管癌、子宮內(nèi)膜癌也有5%以上的BRCA變異率，可能對(duì)PARP抑制劑敏感。除了生殖細(xì)胞變異導(dǎo)致的DNA修復(fù)缺陷，化療、放療也可能誘發(fā)足夠DNA損傷與PARP抑制劑產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。PARP抑制劑上調(diào)PD-L1水平，所以與PD-1抗體組合是一個(gè)重要研究方向。

因?yàn)镻ARP在多種腫瘤治療中的重要地位，這成為腫瘤新藥的一個(gè)主要競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域。當(dāng)年Medivation的Talzenna則吸引了幾乎所有大藥廠的注意力、一時(shí)間洛陽(yáng)紙貴。Tesaro也曾多年有被收購(gòu)謠言，去年終于被葛蘭素以51億收購(gòu)、后者主要是為了獲得Zejula。盡管Lynparza專利期無(wú)多，默沙東仍出資16億參與這個(gè)產(chǎn)品的繼續(xù)開發(fā)。Clovis是唯一沒有被收購(gòu)的小PARP廠家，雖然與施貴寶有合作但合作不是很深入，今天這個(gè)消息令其被收購(gòu)機(jī)會(huì)進(jìn)一步下降。Clovis雖然項(xiàng)目和適應(yīng)癥選擇非常準(zhǔn)確，但執(zhí)行力似乎有待提高。他們?cè)谌鶨GFR抑制劑rociletinib的開發(fā)也曾犯下巨大錯(cuò)誤，誤導(dǎo)投資者曝光后股票一天跳水70%、最后放棄該產(chǎn)品。

和傳統(tǒng)廣譜化療藥物不同，PARP抑制劑只在少數(shù)DNA修復(fù)基因異常患者有效。這個(gè)精準(zhǔn)度的提高增加了治療窗口，是現(xiàn)在腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)方向。腫瘤雖然表現(xiàn)都是增長(zhǎng)失控但實(shí)際上在分子水平是多種疾病的組合，廣譜活性通常是以嚴(yán)重毒副作用為代價(jià)。精準(zhǔn)療法雖然在特定腫瘤的市場(chǎng)份額低于傳統(tǒng)化療藥物，但可以在多種有同樣分子特征的腫瘤有效、橫向增加了適用人群。不僅PARP抑制劑在多種腫瘤的特定人群顯示療效，現(xiàn)在甚至已經(jīng)有兩個(gè)泛組織抗癌藥上市。但泛組織靶點(diǎn)和可靠的分型生物標(biāo)記還十分有限，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還有很多工作要做。