雛形合成機(jī)器人問世

2019年8月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

201908013j 【新聞事件】：上周的《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇MIT化學(xué)家Tim Jamison小組有關(guān)雛形合成機(jī)器人的一篇文章。這個系統(tǒng)可以根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)中比較可靠的化學(xué)反應(yīng)設(shè)計合成路線、選擇合成條件、組裝合成硬件、完成放大合成過程。作者挑選了15個小分子藥物檢驗(yàn)這個系統(tǒng)的執(zhí)行力，除了文獻(xiàn)中已有報道的路線這個AI系統(tǒng)設(shè)計、完成了8條合成路線和9個操作工藝過程。

【藥源解析】：隨著化學(xué)的發(fā)展大量化學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)在化學(xué)文獻(xiàn)中，如Reaxys數(shù)據(jù)庫中有1250萬多個已知反應(yīng)。即使不理解有機(jī)化學(xué)的微妙立體、電子效應(yīng)，如果分析足夠數(shù)量的化學(xué)反應(yīng)也會看出一些規(guī)律，而AI最擅長從大量數(shù)據(jù)中尋找規(guī)律。最近兩年已有多個小組報道可以自動設(shè)計合成路線的AI軟件如Chematica。除了智能逆向合成分析（命名為ASKCOS）功能，這個所謂的計算機(jī)輔助合成（CASP）系統(tǒng)還有一個所謂的專家優(yōu)化操作數(shù)據(jù)庫CRF、為合成路線設(shè)計最適合流體化學(xué)工藝的操作過程。

除了軟件部分，硬件的開發(fā)也很重要。傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)用的是所謂批次合成辦法，類似手工生產(chǎn)。化學(xué)家把不同反應(yīng)原料加到反應(yīng)器中，完成一步反應(yīng)后換一個反應(yīng)器再加下一輪原料。最近20年出現(xiàn)了更適合自動化的所謂流體化學(xué)合成，這更象生產(chǎn)流水線。反應(yīng)器在流水線上移動接受不同的反應(yīng)原料，流水線末端是產(chǎn)品。這個技術(shù)雖然有自己的缺陷，但已經(jīng)成熟到可以完成十幾步線性反應(yīng)、合成復(fù)雜天然產(chǎn)物的水平。另外流體化學(xué)最大的優(yōu)勢是所需空間很小，類似一個組裝車間。前幾年Jamison自己的小組就組裝了一個冰箱大小的自動合成儀，可以自己合成一些簡單的上市藥物。

雖然AI完全代替人工還不太現(xiàn)實(shí)，如同電影《Yesterday》描述的如果所有人對甲殼蟲樂隊(duì)的存在失憶，短時間內(nèi)寫出這么多好歌普通音樂家都做不到、更別說AI了。AI可以根據(jù)宮保雞丁和魚香肉絲的菜譜設(shè)計宮保肉丁的做法、但更復(fù)雜的設(shè)計還需要人腦。但藥物化學(xué)中最常用的還是幾個類似魚香肉絲這樣家常菜的做法，如果AI進(jìn)入藥物化學(xué)廚房還是可以節(jié)省很多時間的。AI不需要休息，可以24/7地工作、也是一個優(yōu)勢。危險合成如放射性同位素標(biāo)記和要求劇毒藥品的合成自動合成儀也是比人工更好的選擇。

有機(jī)合成曾經(jīng)是個高度藝術(shù)性的工作，當(dāng)年Robinson因?yàn)榭闯鐾衅吠膶ΨQ結(jié)構(gòu)可以用簡單反應(yīng)的重復(fù)使用而設(shè)計了一個一步反應(yīng)合成這個天然產(chǎn)物令有機(jī)化學(xué)界激動了好多年。但與任何行業(yè)一樣，發(fā)展到一定程度就會變成commodity可以被機(jī)器代替。化學(xué)家也不過分擔(dān)心被AI取代，組合化學(xué)、DEL也遠(yuǎn)比化學(xué)家合成的化合物多得多但并未顯著推動小分子藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。藥物化學(xué)仍有很多需要高度創(chuàng)新才能解決的難題，如高效合成復(fù)雜分子骨架以擴(kuò)大成藥空間、發(fā)現(xiàn)更多綠色化學(xué)反應(yīng)等。AI會改變化學(xué)家的工作性質(zhì)但不會真正代替化學(xué)家，馬車夫雖然沒有了但社會對出行工具的需求沒有變，所以演化成飛行員、司機(jī)等。沒聽說哪個司機(jī)抱怨想成為200年前的車夫，所以化學(xué)家也可以坦然接受合成機(jī)器人的出現(xiàn)。

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