Deciphera公布胃腸道間質(zhì)瘤三期臨床陽(yáng)性結(jié)果

2019年8月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天Deciphera公布了其泛KIT/PDGFRα抑制劑ripretinib在胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的一個(gè)三期臨床頂級(jí)分析結(jié)果。這個(gè)名為INVICTUS的試驗(yàn)招募129位多種激酶抑制劑（imatinib, sunitinib, regorafenib）進(jìn)展后GIST患者，結(jié)果ripretinib比安慰劑顯著延長(zhǎng)PFS（6.1對(duì)1.0個(gè)月）、達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。關(guān)鍵的二級(jí)終點(diǎn)ORR為9.4%（安慰劑組0%），但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。兩組OS分別為15.1和6.6個(gè)月，但因ORR區(qū)分未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著所以失去分析意義。今天Deciphera股票上揚(yáng)112%。

【藥源解析】：GIST雖然是最常見GI腫瘤，但這是個(gè)相對(duì)罕見腫瘤，美國(guó)每年有4-6千患者。GIST最常見的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異是cKIT的多種變異，80-90%患者有這類變異。一線治療是神藥格力衛(wèi)，這個(gè)藥物本來是作為高選擇性Abl抑制劑開發(fā)用于慢性白血病，后來發(fā)現(xiàn)有cKIT活性增加了GIST標(biāo)簽，所以所謂高選擇性抑制劑只是沒發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)癥之前的說法。Ripretinib不僅抑制各種變異cKIT、還抑制另一個(gè)變異增長(zhǎng)因子受體PDGFRα，有這個(gè)變異的患者通常對(duì)格力衛(wèi)不敏感。

Deciphera的技術(shù)平臺(tái)是所謂的switch control抑制劑，即抑制激酶從失活構(gòu)象到活性構(gòu)象的轉(zhuǎn)化。激酶都有一個(gè)激活區(qū)，這個(gè)區(qū)需要改變構(gòu)象（通常是該激酶本是被磷酸化后）才能有催化活性。Deciphera說他們是唯一有與激活區(qū)結(jié)合抑制劑的平臺(tái)，所以抑制劑可以抑制多種KIT變異。但是這個(gè)說法似乎值得商榷。蛋白催化功能確實(shí)依賴這個(gè)激活區(qū)的構(gòu)象變化，但是這只是諸多必要條件之一。激酶要完成磷酸化反應(yīng)還需要其它條件、缺一不可，與ATP競(jìng)爭(zhēng)的傳統(tǒng)激酶抑制劑如果阻止ATP參與反應(yīng)同樣無法生成產(chǎn)物。當(dāng)然可能激活結(jié)合腔變異較少、所以比較廣譜。

這個(gè)INVICTUS試驗(yàn)的ORR只有9.4%但PFS大勝安慰劑有點(diǎn)出人意料，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Blueprint 同類藥物Avapritinib的ORR為22%但PFS只有 3.7個(gè)月。這個(gè)試驗(yàn)是作為4線以后藥物使用，是個(gè)~2100人的市場(chǎng)。現(xiàn)在Ripretinib還有一個(gè)作為二線藥物與輝瑞蘇坦頭對(duì)頭比較的Intrigue試驗(yàn)在進(jìn)行中，這也是一個(gè)2000多人的市場(chǎng)。Ripretinib在二線的ORR為6.8%、PFS為5.5個(gè)月，大勝蘇坦的可能性較小。激酶抑制劑因直接阻斷細(xì)胞增長(zhǎng)過程所以見到短期應(yīng)答相對(duì)容易，這在當(dāng)前監(jiān)管部門重視早期療效的環(huán)境下相對(duì)有利、另外激酶抑制劑的優(yōu)化路徑相對(duì)清晰，所以是投資者喜歡的領(lǐng)域。但長(zhǎng)期使用耐藥不可避免，雖然通過不斷打補(bǔ)丁解決但不如免疫療法的長(zhǎng)期療效。遺憾的是IO優(yōu)化路徑模糊、早期不太容易觀測(cè)到療效，吸引的是另一類玩家。

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