降脂當(dāng)如evinacumab

2019年8月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天再生元宣布其ANGPTL3抗體evinacumab在一個三期臨床顯示強力降脂療效。這個叫做ELIPSE HoFH的臨床試驗招募65位純合家族性高血脂癥患者（HoFH），在已有療法背景上（包括他汀、PCSK9抗體、依澤替米貝等）加上evinacumab比安慰劑進一步降低49%的LDL。用藥組有47%患者達到100 mg/dL的健康閾值、而安慰劑組只有23%患者達到這個水平。HoFH是一個罕見遺傳疾病，患者的PCSK9、LDLR、或APOB基因的兩個拷貝都發(fā)生變異。美國、歐洲各有約1300患者，evinacumab峰值銷售約在2-4億美元。

【藥源解析】：家族性高血脂并不罕見，但HoFH十分罕見、發(fā)病率約百萬分之一。這個人群心血管疾病風(fēng)險很大，很多人未成年就有動脈硬化癥狀。ANGPTL3是一個脂代謝調(diào)控蛋白，是降解脂三醇（TG）的酯酶抑制劑、還間接影響膽固醇轉(zhuǎn)運，所以evinacumab既降低TG又降低LDL-C。ANGPTL3變異人群LDL-C水平很低，心血管風(fēng)險也顯著低于正常人群。今年成立的Verve Therapeutics準(zhǔn)備用CRISPR技術(shù)人工誘導(dǎo)這個基因變異以降低心血管疾病風(fēng)險。CRISPR今年才進入罕見病的臨床試驗，Verve就準(zhǔn)備用這個技術(shù)治療心臟病，可見對ANGPTL3這個靶點信心非常大。

Evinacumab前年在一個四名HoFH病人參與的一期臨床中與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用多降低55%的LDL-C和70%左右的TG，因此獲得FDA突破性藥物地位。除了今天這個HoFH三期，這個藥物還在嚴(yán)重高甘油三脂和高膽固醇的二期臨床開發(fā)中。降血脂（主要是LDL-C和TG）在控制心血管疾病中的作用已有大量數(shù)據(jù)支持。不僅他汀藥物在多個大型臨床試驗中顯示降低心血管風(fēng)險，兩個上市的PCSK9抗體也先后在臨床顯示15%左右的心血管收益。老將依澤替米貝一直被質(zhì)疑無功受祿，5年前的IMPROVE-IT試驗結(jié)果顯示在辛伐他汀背景上也進一步降低心血管風(fēng)險，雖然療效輕微未能獲得標(biāo)簽擴展。除了LDL-C，去年Amarin降甘油三脂的魚油制劑Vascepa出人意料地在REDUCE-IT比安慰劑多降低25%心血管事件、多降低20%死亡風(fēng)險。盡管安慰劑惰性不足（礦物油）但業(yè)界認(rèn)為該產(chǎn)品心血管收益是肯定的。Evinacumab同時降低LDL-C和TG所以可能收益更大。

再生元是當(dāng)今生物制藥研發(fā)水平價高的企業(yè)，不僅上市了重磅眼科藥物Eylea、與賽諾菲的合作被認(rèn)為是制藥史上最高效的戰(zhàn)略合作之一，導(dǎo)致了濕疹藥物Dupixent、PCSK9抗體Praluent、和IL6抗體Kevzara的上市。二者的IL33抗體REGN3500 (SAR440340)、CD3/CD20雙抗REGN1979也早期療效相當(dāng)不錯。再生元雖然在PD-1競爭中起跑不利，但Libtayo在第一個適應(yīng)癥CSCC產(chǎn)生47%的應(yīng)答率、高于惡黑以外的所有其它適應(yīng)癥。這兩天再生元好事連連。昨天FDA批準(zhǔn)了Eylea的預(yù)充注射器，埃博拉藥物REGN-EB3則令輕度感染者的生存率提高到94%、這個藥的開發(fā)只用了6個月。這些業(yè)績展現(xiàn)其研發(fā)部門的深厚功力。

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