FDA批準(zhǔn)羅氏泛組織抗癌藥Rozlytrek

2019年8月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了羅氏的泛組織抗癌藥Rozlytrek（通用名Entrectinib）用于ROS1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌和所有NTRK融合實(shí)體瘤（12歲以上）。這個(gè)加速審批是根據(jù)STARTRK-1 、STARTRK-2、ALKA-372-001、STARTRK-NG等一二期臨床結(jié)果。在ROS-1陽(yáng)性NSCLC患者中Rozlytrek產(chǎn)生78%應(yīng)答率、顱內(nèi)應(yīng)答率為55%。在10種NTRK融合實(shí)體瘤Rozlytrek產(chǎn)生57%應(yīng)答率、其中1/4為CR。Rozlytrek此前獲得FDA突破性藥物和加速審批資格。

【藥源解析】：這是繼Keytruda和另一個(gè)NTRK融合抑制劑Vitrakvi之后FDA批準(zhǔn)的第三個(gè)泛組織抗癌藥物。Rozlytrek是由Ignyta開發(fā)，2017年被羅氏以 17億美元收購(gòu)。Rozlytrek兩個(gè)月前已經(jīng)在日本上市，成為第一個(gè)在日本上市的泛組織抗癌藥物。ROS1和NTRK融合都相對(duì)罕見，占實(shí)體瘤的1%。但是有這些融合的腫瘤通常過度依賴這些信號(hào)通路，所以抑制這兩個(gè)蛋白應(yīng)答率很高。Vitrakvi的總應(yīng)答率達(dá)到80%，去年成為第一個(gè)按泛組織藥物開發(fā)成功上市藥物（Keytruda并不是按泛組織藥物開發(fā)的）。

遺憾的是這類藥物在個(gè)別罕見腫瘤應(yīng)答率更高，但使用將主要在基因檢測(cè)最普及、發(fā)病率最高但應(yīng)答率較低的常見腫瘤，并不能物盡其用。這個(gè)審批是通過AA通道，理論上上市后要通過對(duì)照試驗(yàn)確證生存優(yōu)勢(shì)。但因同一變異基因驅(qū)動(dòng)腫瘤因在不同組織受表觀遺傳、伴隨變異基因、外排泵表達(dá)等影響不同，加上不同組織腫瘤標(biāo)準(zhǔn)療法的差異，這幾乎是不可能完成任務(wù)。Rozlytrek的主要賣點(diǎn)是中樞暴露較高、對(duì)腦轉(zhuǎn)移活性更好，而ROS陽(yáng)性肺癌中樞轉(zhuǎn)移率較高、約為40%。NSCLC的基因檢測(cè)已經(jīng)常規(guī)化，所以ROS陽(yáng)性患者可以較快發(fā)現(xiàn)。但相對(duì)罕見NTRK陽(yáng)性腫瘤的基因檢測(cè)并不普及、尤其在偏遠(yuǎn)地區(qū)，加上本來就是第二個(gè)上市、所以這個(gè)適應(yīng)癥市場(chǎng)阻力較大。

泛組織藥物這個(gè)新生事物催生泛階段成功企業(yè)。Vitrakvi由Array發(fā)明、Loxo發(fā)現(xiàn)、拜耳則獲得銷售權(quán)。Loxo去年被禮來80億收購(gòu)，Array則今年被輝瑞110億美元收購(gòu)。Rozlytrek雖然精準(zhǔn)靶向ROS/NTRK融合、是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的成功，但是這個(gè)藥物抑制激酶并不精準(zhǔn)，除了高強(qiáng)度抑制ROS、NTRK、ALK還在較低濃度抑制若干其它激酶。低選擇性不僅增加毒副作用可能，更重要的是脫靶活性可能帶來早期假陽(yáng)性結(jié)果令整個(gè)項(xiàng)目誤入歧途。當(dāng)然如果成功這些風(fēng)險(xiǎn)都沒人追究了。雖然脫靶活性成功變成新適應(yīng)癥的事情也時(shí)有發(fā)生，如格力衛(wèi)作為Abl抑制劑上市用于CML后又因?yàn)镵IT活性獲得GIST標(biāo)簽、Jardiance作為糖尿病藥物上市現(xiàn)在可能增加心衰標(biāo)簽等，但象Rozlytrek同時(shí)獲得ROS和NTRK兩個(gè)標(biāo)簽的例子非常罕見，據(jù)我所知這是第一個(gè)。開發(fā)針對(duì)一個(gè)適應(yīng)癥的高選擇藥物已經(jīng)非常困難，用一個(gè)新分子藥物同時(shí)解決兩個(gè)適應(yīng)癥是個(gè)了不起的藥物化學(xué)成就。

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