SGLT2抑制劑：被降糖耽誤的心衰藥物

2019年8月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

untitled

【新聞事件】：今天阿斯列康宣布其SGLT2抑制劑Farxiga（通用名dapagliflozin) 在一個(gè)叫做DAPA-HF的心衰三期臨床試驗(yàn)中達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募4744位左心室射血不足心衰（HFrEF）患者，在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上比較Farxiga與安慰劑對(duì)心衰死亡和心衰住院的影響，結(jié)果Farxiga比安慰劑顯著改善這個(gè)復(fù)合終點(diǎn)、區(qū)別達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著并具有臨床意義。這是SGLT2抑制劑在前瞻性試驗(yàn)中首次顯示心衰療效，但具體數(shù)據(jù)要在以后的學(xué)術(shù)會(huì)議公布。除了Farxiga，禮來(lái)和BI的同類(lèi)藥物Jardiance的幾個(gè)心衰試驗(yàn)也很快就會(huì)結(jié)束。

【藥源解析】：心衰是一個(gè)機(jī)理復(fù)雜的常見(jiàn)大眾病，全球約有患者6400萬(wàn)。心衰多年沒(méi)有新藥上市，一個(gè)有較強(qiáng)機(jī)理支持的新藥是諾華的松弛素類(lèi)似物Serelaxin、但在第一個(gè)三期臨床成功后失敗了第二個(gè)三期，未能上市。倒是諾華的降壓復(fù)方組合Entresto成為20年來(lái)第一個(gè)上市的心衰藥物，但今年在更難治的HFpEF未能顯示療效。SGLT抑制劑雖然作為糖尿病藥物開(kāi)發(fā)、也顯示一定降糖功能，但今天這個(gè)試驗(yàn)包括60%非糖尿病患者、所以療效并非來(lái)自降糖。

SGLT-2抑制劑通過(guò)抑制葡萄糖在腎小管重吸收而降低血糖，這與胰島素增敏劑相比被認(rèn)為是簡(jiǎn)單粗暴的降糖方法、所以早期并不被業(yè)界看好。后來(lái)的臨床數(shù)據(jù)證明SGLT-2抑制劑的療效和其它口服產(chǎn)品差不多，但有泌尿系統(tǒng)感染隱患。SGLT首創(chuàng)藥物是強(qiáng)生的坎格列凈、Farxiga是第二個(gè)同類(lèi)藥物，本來(lái)是與施貴寶合作開(kāi)發(fā)、后來(lái)施貴寶把糖尿病業(yè)務(wù)賣(mài)給AZN。禮來(lái)和BI的Jardiance排在第三，更不看好、還因?yàn)樯a(chǎn)問(wèn)題拖延了申請(qǐng)。禮來(lái)從第四個(gè)上市的DPP4抑制劑linagliptin體驗(yàn)到彎道超車(chē)的困難，所以痛定思痛開(kāi)發(fā)Jardiance采取了比較大膽的策略、把CV安全性試驗(yàn)改成CV收益試驗(yàn)，結(jié)果令Jardiance成為第一個(gè)顯示心血管收益的降糖藥物。這個(gè)數(shù)據(jù)令Jardiance后來(lái)居上成為SGLT2家族老大，現(xiàn)在銷(xiāo)售是坎格列凈和Farxiga 的總和、雖然這兩個(gè)藥物后來(lái)也顯示類(lèi)似心血管收益。

仔細(xì)分析SGLT2抑制劑的心血管收益發(fā)現(xiàn)這個(gè)收益主要來(lái)自心衰風(fēng)險(xiǎn)的下降，而且收益從用藥開(kāi)始就出現(xiàn)、幾乎可以肯定與降糖無(wú)關(guān)。心衰也是巨大的醫(yī)療需求、并且沒(méi)有真正新機(jī)理藥物，所以幾個(gè)主要SGLT廠家都開(kāi)始了心衰藥物的三期臨床、包括在多年無(wú)新藥上市的HFpEF人群。當(dāng)然這些前瞻性試驗(yàn)也不是沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)、因?yàn)榛仡櫺苑治鼋Y(jié)果并非總是可靠，所以今天這個(gè)結(jié)果是心衰治療的一個(gè)了不起的進(jìn)步。除了心衰、SGLT抑制劑還在慢性腎病（CKD）治療中顯示一定療效，CKD也是患者眾多、新藥缺乏的未滿(mǎn)足醫(yī)療需求。簡(jiǎn)單把葡萄糖從尿中排出有如此眾多意外療效是業(yè)界始料未及的，而到底是哪塊云彩下的雨現(xiàn)在還不是很清楚。

歷史上臨床偶然發(fā)現(xiàn)藥物新用途并不罕見(jiàn)、但多依賴(lài)臨床醫(yī)生的細(xì)心觀察。根據(jù)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的高選擇性現(xiàn)代藥物意外發(fā)現(xiàn)重要新適應(yīng)癥的例子卻不多見(jiàn)，有趣的是除了SGLT抑制劑、另一類(lèi)降糖藥GLP激動(dòng)劑也能降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但主要是降低心梗、機(jī)理可能也不一定因?yàn)榻堤恰＿@兩類(lèi)糖尿病藥物無(wú)心插柳柳成蔭要?dú)w功于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)壓力。10年前極少有人愿意做心血管收益試驗(yàn)，因?yàn)槌杀竞芨摺⒊晒β瘦^低。而且市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也不需要這個(gè)收益，糖尿病藥物只要顯示能安全降糖就基本會(huì)得到醫(yī)生的認(rèn)同，如幾個(gè)DPP4抑制劑都在萬(wàn)人試驗(yàn)中顯示無(wú)心血管風(fēng)險(xiǎn)。但擁擠的糖尿病藥物市場(chǎng)迫使廠家標(biāo)新立異，而大規(guī)模臨床試驗(yàn)擺脫了對(duì)醫(yī)生細(xì)心觀察的依賴(lài)。當(dāng)然作為一個(gè)模式從萬(wàn)人試驗(yàn)中尋找新適應(yīng)癥不一定可持續(xù)，但深挖和二次開(kāi)發(fā)已知機(jī)理仍是新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要前沿活動(dòng)。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書(shū)面授權(quán)。
★更多深度解析訪問(wèn)《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★