AZN免疫療法組合高變異肺癌人群失敗

2019年8月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天阿斯列康宣布其PD-L1抗體Imfinzi與CTLA4抗體tremelimumab組合在一個(gè)叫做NEPTUNE的三期臨床失敗。這個(gè)試驗(yàn)招募955位未經(jīng)治療的高變異負(fù)擔(dān)（TMB>20）晚期NSCLC患者，結(jié)果Imfinzi/treme組合未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)化療延長患者OS。雖然具體數(shù)據(jù)需要在以后的學(xué)術(shù)會議公布，但這個(gè)頂級數(shù)據(jù)已經(jīng)令I(lǐng)mfinzi在四期一線肺癌治療無關(guān)輕重。

【藥源解析】：AZN最近在腫瘤領(lǐng)域好事連連，三代EGFR抑制劑Tagrisso、PARP抑制劑Lynparza、以及最近從第一三共收購的HER2 ADC藥物trastuzumab deruxtecan都表現(xiàn)突出。但是他們的IO產(chǎn)業(yè)除了Imfinzi在三期肺癌的神來之筆外乏善可陳，但三期肺癌畢竟是個(gè)較小人群、另外其它PD-1藥物也將蠶食這個(gè)市場。從輝瑞收購的CTLA4抗體treme則是成事不足敗事有余，先是在被寄予厚望的一線肺癌Mystic、三線肺癌的Arctic試驗(yàn)中敗給化療，后在頭頸癌、一線肺癌三期臨床失敗。輝瑞雖然賣出過不少好東西如PARP抑制劑Rucaparib、HER2抑制劑neratinib、降脂藥ETC-1002等，但這個(gè)treme是拋對了。

四期一線肺癌是IO療法的最大市場、是兵家必爭之地，現(xiàn)在默沙東已經(jīng)牢牢控制了這一塊市場。施貴寶作為最早同時(shí)擁有PD-1和CTLA4抗體的企業(yè)自然想利用這個(gè)得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，但這個(gè)組合（NIPI組合）在關(guān)鍵的CM227試驗(yàn)中只是在PD-L1陽性人群顯示OS優(yōu)勢、而K藥單方在這個(gè)人群已經(jīng)擊敗化療。但是施貴寶發(fā)現(xiàn)NIPI組合在高TMB人群無論P(yáng)D-L1水平高低都比化療延長PFS，并一度準(zhǔn)備依此申請上市。AZN回顧性分析了Mystic試驗(yàn)的高TMB人群也有類似發(fā)現(xiàn)，變異負(fù)擔(dān)更高免疫原性可能更大、所以對IO療法更敏感也有一定道理，AZN據(jù)此開始了這個(gè)NEPTUNE試驗(yàn)。但和昨天提到的SGLT2抑制劑回顧性分析顯示心衰療效的線索不同，這個(gè)TMB人群療效信號看來只是個(gè)噪音。回顧性分析因?yàn)闆]有試驗(yàn)假說限制如同先開槍后畫靶子，發(fā)現(xiàn)假陽性規(guī)律的機(jī)會大增。

PD-1和CTLA4是兩個(gè)關(guān)鍵的免疫應(yīng)答檢查點(diǎn)，阻斷兩個(gè)靶點(diǎn)的單方藥物都在晚期實(shí)體瘤顯示長期深度應(yīng)答。兩個(gè)顛覆性藥物組合似乎只應(yīng)該產(chǎn)生更大范圍深度應(yīng)答，常言道三個(gè)臭皮匠頂上一個(gè)諸葛亮、臥龍鳳雛組合就更應(yīng)當(dāng)所向披靡了。但遺憾的是雖然組合療法理論上可能大大增加療效，但找到有足夠治療窗口組合在技術(shù)上難度也極大。開發(fā)組合療法企業(yè)CombinatoRx的失敗通常被詮釋為組合療法的失敗，但這更可能是因?yàn)榻M合療法的優(yōu)化和評價(jià)更復(fù)雜、而不是組合療法本是無協(xié)同優(yōu)勢，畢竟兩個(gè)一般水平守門員比一個(gè)世界級守門員防守點(diǎn)球成功率更高。IO單方藥物的優(yōu)化和評價(jià)都還在探索階段，PD-1/CTLA4組合按照現(xiàn)在技術(shù)找到最敏感人群難度極大。這個(gè)組合除了小細(xì)胞肺癌外幾乎百戰(zhàn)百敗，敝帚自珍也要有限度、AZN和施貴寶應(yīng)該考慮放棄CTLA4抗體組合而開始新的生活。

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