人腦鼠腦：形似神不似

2019年8月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這一期的《自然》雜志發(fā)表一篇Allen研究所科學家的一項工作，分析人和小鼠大腦的一個叫做中顳回區(qū)域的細胞組成。作者用的技術(shù)是單細胞細胞核RNA測序，可以根據(jù)基因的表達水平大規(guī)模分析六層組織中的細胞組成。作者分析了8位供者的15,928個細胞核，其中10,708 為激動型神經(jīng)元、4,297 為抑制型、923 為非神經(jīng)元，大概可以分成75大類（24類激動、45類抑制、6類非神經(jīng)元）。作者用同樣方法分析了小鼠類似但不完全相同區(qū)域（小鼠用的是整體細胞而不是細胞核），令人意外的是小鼠這個區(qū)域的細胞組成與人非常相似，但每類細胞的基因表達水平卻相差很大。作者比較14，000個RNA的表達發(fā)現(xiàn)其中有10，000個在37類同源細胞中至少一類表達有差別，其中制藥工業(yè)追逐的主要靶點如離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)受體差異最大。

【藥源解析】：盡管根據(jù)演化論數(shù)據(jù)人與小鼠在6500萬年前就各奔前程了、但是這么長時間兩個物種也沒能跳出當初造物主畫的圈，說明生命的基本結(jié)構(gòu)高度有序、太大偏差造成的不是物種差異而是生死差異。但是如同兩本書雖然遠看段落分割差不多但可能講的是完全不同的故事，人和小鼠除了都愛吃奶酪外相似程度有限。這個研究對中樞系統(tǒng)藥物研發(fā)有一定意義。新藥靶點的發(fā)現(xiàn)通常是在基因即DNA水平，但人與小鼠的基因組有97%是相同的。RNA表達和編輯差異可能是造成人鼠物種差異的重要原因之一，與莎士比亞同樣詞匯量的人不一定都能寫出同樣水平作品，如何使用這些詞匯十分重要。

如果RNA表達、編輯能把類似基因組變成不同物種，把同一物種從健康變成疾病狀態(tài)應該更容易。另外同類細胞RNA表達水平的空間分布也會影響功能，這個研究發(fā)現(xiàn)不同層組織的同類細胞表達水平可能不同、尤其是激動型受體。中樞疾病本來就十分復雜，基因?qū)W分析極少能找到主要疾病相關(guān)基因。一個可能是多個蛋白需要同時出現(xiàn)異常才能導致疾病狀態(tài)、也可能是單個受體需要在特定神經(jīng)突觸表達出現(xiàn)微妙異常，無論是哪種情況找到合適的調(diào)控藥物在現(xiàn)在的技術(shù)下都很困難。這可能也是中樞藥物成功率如此不堪入目的原因之一。

最令人意外的發(fā)現(xiàn)是GPCR、離子通道這類最大家族藥靶在這個研究中卻顯示最大物種差異。根據(jù)這個研究GPCR、離子通道本來應該是最不可成藥的一類靶點家族，之所以有這樣多上市藥物（2000年時的統(tǒng)計是50%上市藥物是GPCR配體）與它們的發(fā)現(xiàn)模式和大量產(chǎn)品為me-too藥物有關(guān)。歷史上多數(shù)中樞藥物并不是從靶點開始發(fā)現(xiàn)的（當然也有prozac這樣的例外），而是通過整體動物療效或臨床意外觀察發(fā)現(xiàn)的。后來的機理研究顯示他們是GPCR、離子通道配體可能說明這些膜受體對配體繁雜性（promiscuity）容忍度更高，最容易被當作藥靶發(fā)現(xiàn)、到底是不是真正作用機理可能各有各的故事。很多動物模型也是先有藥物、后有模型，并不能證明模型的預測性和轉(zhuǎn)化能力。相同機理藥物可能因為結(jié)構(gòu)類似所以有一定轉(zhuǎn)化成功率，但新機理藥物按照氯氮平的發(fā)現(xiàn)路徑優(yōu)化多半會被帶到溝里。現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)更依賴理性藥物設計，不能因為GPCR配體曾是藥物的半壁江山就認為GPCR家族成藥性很高。Allen研究所這類研究為制藥業(yè)敲了警鐘，我們要充分利用現(xiàn)代高科技、重新思考中樞靶點的成藥性。

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