RNAi有望進入常見大眾病

2019年8月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Medicines Company公布了其PCSK9 RNAi藥物inclisiran一個關(guān)鍵三期臨床的頂層數(shù)據(jù)分析結(jié)果，這個叫做ORION-11的三期臨床招募1,617位有心血管風(fēng)險(ASCVD)、最高劑量他汀無法有效控制LDL-C的高血脂患者，比較300毫克皮下注射inclisiran（除了第一二針相隔3個月外每6個月一針）。結(jié)果inclisiran達(dá)到所有一級二級終點（不同角度測量LDL-C下降的指標(biāo)），觀察17個月沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題，該試驗詳細(xì)數(shù)據(jù)將在下周的ESC年會上公布。今天MDCO股票上揚14%。

【藥源解析】：PCSK9是理性發(fā)現(xiàn)新靶點最成功例子之一。人體基因組學(xué)同時有增活變異、雙拷貝失活變異、單拷貝失活變異，這些基因組學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)預(yù)測PCSK9抑制劑高劑量無安全性問題、療效有量效關(guān)系。所以當(dāng)年的PCSK9競爭異常激烈，可能因為PD-1的橫空出世才沒有變得更激烈。賽諾菲使用了史上第一個優(yōu)先評審券（PRV）反超安進，安進律師團則差點以專利侵權(quán)為由將賽諾菲紅牌罰下。PCSK9抗體的開發(fā)也近乎完美，三個領(lǐng)先藥物在高速完成的大大小小幾十個臨床幾乎沒有重要失敗、后來只有輝瑞因為發(fā)現(xiàn)中和抗體退出。

但地利、人和未能抵御天時的不利，安進的Repatha、賽諾菲/再生元的Praluent雖然顯示高強度LDL-C活性和一定心血管風(fēng)險降低收益，但上市四年后去年兩個產(chǎn)品的銷售總和還不到10億美元。主要原因是PCSK9的潛在患者太多，很多人預(yù)測PCSK9抗體將令醫(yī)保破產(chǎn)。所以支付部門高度緊張，即使安進、賽諾菲都降價50%以上很多醫(yī)生處方還是被保險公司拒絕。除了需要收獲臨床開發(fā)的高成本（CVOT試驗都2萬人左右）、定價較高的一個原因是PCSK9表達(dá)水平較高、所以抗體劑量較大。另外抗體需要每2-4周給藥一次、也增加成本。這是兩個RNAi可以解決的問題，RNAi因為催化量即可誘導(dǎo)mRNA降解所以劑量和給藥頻率都可以較低。在今年公布的ORION-3試驗中患者用藥210天后LDL-C比入組前基線下降51%，而且療效與總給藥次數(shù)無關(guān)。RNAi因為生產(chǎn)成本低于抗體生產(chǎn)所以可能進一步緩解價格壓力，MDCO今天暗示這個產(chǎn)品可能定價低于抗體藥物。

Inclisiran本來是Alnylam開發(fā)，2013年被MDCO收購，這可能是ALNY比較后悔的交易之一。當(dāng)然回頭看一切都很清楚，6年前RNAi還處于混沌階段。很多大藥廠紛紛退出這個年輕的領(lǐng)域，ALNY可能也需要集中火力保證先上市一個藥物。現(xiàn)在Onpattro已經(jīng)上市，RNAi成藥已經(jīng)沒有懸念。遞送技術(shù)也在高速進步。Onpattro需要靜脈滴注，Inclisiran只需要患者自己皮下注射、令治療高血脂這種常見大眾病成為可能。但6年前這些進展不一定很清楚，另外RNAi比竟是個新治療手段、長期安全性是個不知什么時候會引爆的定時炸彈。今天這個試驗Inclisiran在1600人使用17個月無嚴(yán)重安全性問題是RNAi技術(shù)可行性一個關(guān)鍵的確證。

MDCO為開發(fā)Inclisiran孤注一擲，在HDL藥物Apo-A1 Milano/磷酸酯組合MDCO-216失敗后先后將止血/凝血產(chǎn)品、包括歷盡千辛萬苦上市的Cangrelor（波立維類似物）和抗生素業(yè)務(wù)變賣支持Inclisiran。今天這個試驗令這個膽識得到一定程度回報，但螳螂捕蟬黃雀在后、即使Inclisiran上市也可能受到其它產(chǎn)品的挑戰(zhàn)。ESPR的口服藥物ETC1002也顯示不凡降脂療效，再生元的ANGPTL3抗體evinacumab同時降低LDL-C和TG，而今年剛成立的Verge已經(jīng)開始準(zhǔn)備用基因編輯技術(shù)干擾PCSK9。即使Inclisiran定價更低，要得到支付部門廣泛認(rèn)同還需要CVOT試驗陽性數(shù)據(jù)的支持。現(xiàn)在招募15，000患者的ORION-4試驗正在進行中，估計需要顯示3年降低15%以上風(fēng)險才可能有較大競爭優(yōu)勢。今天的試驗結(jié)果說明RNAi技術(shù)已經(jīng)進入成熟時期，但Inclisiran的商業(yè)前景仍有諸多變數(shù)。

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