IFN受體抗體系統(tǒng)性紅斑狼瘡三期臨床成功

2019年8月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

20190830

【新聞事件】：今天阿斯列康宣布其一型IFN受體抗體anifrolumab在一個關鍵三期臨床達到一級終點，但具體數據需要等到以后的學術會議才能公布。這個名叫TULIP2的三期臨床招募373位系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者，比較每四周靜脈注射300毫克anifrolumab與安慰劑對一個叫做BICLA評分指數的改善。此前這個藥物在一個叫做TULIP1的三期臨床錯過試驗終點，TULIP1使用150、300毫克兩個劑量的anifrolumab、評分指數是FDA更熟悉的SRI-4。

【藥源解析】：SLE從名字可以看出是個系統(tǒng)性疾病，全身多種器官出現自身免疫反應。單個器官發(fā)生病變如風濕性關節(jié)炎已經很復雜，多器官病變就更加難以找出關鍵病理原因和藥物介入節(jié)點。免疫應答從抗原產生到處理展現、到免疫系統(tǒng)做出各種打擊反應的多個步驟都可能出現問題，也可能免疫系統(tǒng)只是在正常完成本職工作但機體確實出現嚴重問題。所以SLE可能是個高度異質性的疾病大雜燴、也可能某些關鍵功能出現嚴重錯誤引起全身反應。火柴、煙頭、電火花都可能引起火災，每種情況可以分別防范。但如果空氣中存在30%乙醚那么火災預防就變得非常困難。

據說過去60年只有一個SLE產品上市、而且效果一般，說明SLE機理非常復雜。上市藥物不多并非因為制藥工業(yè)沒有興趣，事實上因為免疫應答的多個通路的多個節(jié)點都可能有一定幫助、現在的治療策略其實是五花八門，基本上有上市藥物的自身免疫機理都有在SLE的臨床。但這是一個和敗血癥類似機理模糊、新藥成功率極低的領域。最近失敗的重要產品包括UCB和百健的CD40L抗體DZP、Xencor的XmAb5871、和賽諾菲/Ablynx的vobarilizumab。現在三期臨床的主要產品包括已經上市藥物如禮來的JAK抑制劑Olumiant和強生的IL23受體抗體Stelara。

據說60-80%的SLE患者一型IFN誘導基因表達偏高，anifrolumab因阻斷IFN受體所以可以大范圍抑制這些基因的表達。但這個藥物在類似人群的TULIP1錯過試驗終點，AZN分析了該試驗結果后在TULIP2設計做出若干重要改動。TULIP1用的臨床終點SRI-4要求部分器官徹底改善，而今天這個TULIP2用的BICLA則要求所有器官有部分改善。SRI-4是葛蘭素SLE藥物Benlysta上市用的終點、所以比較容易被FDA接受。BICLA雖然歐洲認為可以作為上市標準但FDA對此并無明確說明。另外歷史上FDA批準新機理藥物上市一般要求兩個三期的陽性結果，所以這個藥物是否能在失敗一個三期后憑借第二個三期的這個新終點上市還存疑。當然最近FDA這個標準有所放松、尤其是對于SLE這樣多年沒有新藥上市的嚴重疾病，這是個有利因素。

前些年AZN從南郭先生Crestor、Nexium賺了大量不義之財，在一定程度上影響了他們研發(fā)的口味。但AZN最近幾年研發(fā)上打通了任督二脈，晚期臨床總體成功率非常高。雖然CEO前年傳出跳槽謠言但最后并未成行，最近一系列晚期臨床的成功令當年拒絕輝瑞1200億收購夸下的370億銷售海口看來并非只是一個大餡餅。倒是從輝瑞收購的CTLA4抗體成為AZN的熊孩子，三天兩頭要和投資者解釋。

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