從ESC年會主要進展看慢性病藥物研發(fā)的艱難

2019年9月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：正在進行的歐洲心臟病協(xié)會年會（ESC）上公布了幾個重要產(chǎn)品的晚期臨床結(jié)果。其中Medicines Company的RNAi藥物inclisiran的Orion-11結(jié)果最引人注目，半年一次inclisiran令患者LDL-C下降54%、并且在相對虛弱的CVD患者中沒有出現(xiàn)嚴重毒副反應(yīng)，這在很大程度上確立了RNAi作為主流藥物的能力。阿斯列康的SGLT2抑制劑Farxiga則在DAPA-HF試驗中在標準療法背景上比安慰劑降低26%的HFrEF患者心衰事件，這個療效與患者是否有糖尿病無關(guān)。AZN的另一個重要藥物、抗血小板藥物Brilinta在19，000人參與的Themis試驗喜憂參半。雖然在阿司匹林背景上加入Brilinta作為一級預防手段降低10%心血管風險，但出血風險也更高。另外加入Brilinta對降低心血管死亡并無影響（主要收益減少來自心血管住院），當然致命出血風險也與安慰劑類似。諾華的心衰藥物Entresto在HFpEF人群的Paragon-HF試驗中未能達到一級終點，雖然降低心衰事件但區(qū)分未能達到統(tǒng)計顯著。

【藥源解析】：這幾個產(chǎn)品中Brilinta設(shè)計風險最小。波立維在很長時間內(nèi)是一人之下、萬人之上的第二大藥物，在立普妥專利過期的短暫時間內(nèi)曾是世界藥王。但波立維是個前藥、需要體內(nèi)代謝激活，然后通過共價結(jié)合抑制P2Y12受體。這個機理決定了波立維起效慢、出現(xiàn)出血逆轉(zhuǎn)慢、療效依賴2C19活性，所以針對同樣靶點的快速起效、快速逆轉(zhuǎn)、無需酶激活的Brilinta表面上看是個優(yōu)勢明顯的換代產(chǎn)品。但這個產(chǎn)品開發(fā)從頭到尾都難度很大。其設(shè)計先導物是ATP、做藥化的都知道把ATP優(yōu)化成藥物的難度。中間一個過渡性產(chǎn)品Cangrelor賣給今天風光無限的MDCO，但沒太大作為。Brilinta雖然上市但在幾個超大臨床試驗中失敗、Euclid和今天這個Themis都是1-2萬人的試驗，這不僅損失巨大也限制了治療人群。

Inclisiran雖然靶點高度確證、機理與降低CV風險高度相關(guān)，但RNAi是個年輕的技術(shù)，別說降血脂這種對安全性要求極高的疾病、能不能用于沒有任何療法的罕見病治療5年前都高度存疑。利用高通量肝受體內(nèi)化的GalNAc技術(shù)是Inclisiran成功的主要技術(shù)突破，但這個平臺的安全性此前無人能預測。雖然1600心臟病患者使用1年半Inclisiran安全性不錯，但仍有人擔心終生用藥的疾病可能需要更長時間的安全性數(shù)據(jù)。另外Inclisiran也需要在萬人試驗中顯示CV收益，雖然根據(jù)機理這個試驗陽性結(jié)果可能性較大但即使100%成功這個投人也不是小數(shù)目。而且新藥研發(fā)從來沒有100%肯定的事情。

Entresto創(chuàng)新程度不是最高、但療效還是比較突出，當年在HFrEF人群降低20%心衰死亡率出乎不少業(yè)界專家意外。當然也有人指出該試驗人群比真是世界患者疾病更輕微、對照組沒有使用最高允許劑量等缺陷，今天這個HFpEF人群失敗令某些人重翻舊賬、說要重新評估其HFrEF人群療效。Farxiga則純粹是歪打正著，當年就是瘋子也無法預測這個機理會有心衰療效。當然禮來的Jardiance最早在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)這個意外信號、他們的心衰試驗也在進行中，AZN只是先行一步。

這些藥物成長的共同特征是長周期、高投入，真正價值和可靠性只有在幾萬人的試驗后才能確定。不僅如此，早期判斷這些慢性病藥物最終價值難度極大。Farxiga的DAPA-HF試驗收益最大，但這是個誰也沒有想到的意外。Brilinta設(shè)計理由最充分，但最后實現(xiàn)的價值有限。心血管疾病在世界絕大多數(shù)地區(qū)還是第一健康殺手。心血管疾病患者不僅人群巨大、而且需求也很高，所以理論上心血管疾病是個大有可為的疾病領(lǐng)域。但這幾個重要藥物的最近數(shù)據(jù)也反映了心血管疾病藥物的高投入、高風險、和高度不可預測性，這三高令心血管疾病以及其它慢性病藥物成為制藥企業(yè)膽戰(zhàn)心驚的投資方向。

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