諾華聯(lián)手IFM Due

2019年9月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天只有4年歷史的IFM宣布其子公司IFM Due獲得諾華未公布數目的研發(fā)支持和總值可達8.4億美元的收購選擇。IFM Due今年2月才成立，主要研究方向是cGAS/STING拮抗劑，主要資產分別是一個STING拮抗劑和cGAS抑制劑。這些產品可能用于某些該通路激活變異罕見病如AGS、SAVI、和部分SLE的治療，這條通路過度活躍也與NASH、COPD、AMD等常見病有關。IFM總公司于2015年成立，2700萬美元A輪融資后就沒再麻煩投資者。點石成金的IFM把兩個通路的拮抗劑、激動劑分別打包出售，施貴寶和諾華這兩個大財主已經貢獻了至少6億美元現(xiàn)鈔。

【藥源解析】：IFM的核心技術平臺是所謂的炎癥組學調控劑，主要針對NLRP3和STING這兩個關鍵細胞質液風險檢測、應答調控機制。其中NLRP3和STING激動劑已經在2017年前以3億首付、20億里程金賣給施貴寶作為免疫療法。諾華則在今年四月以3.1億首付、總值可達16億美元收購了開發(fā)NLRP3拮抗劑的子公司IFM Tre。IFM Tre的核心資產是已經進入臨床的NLRP3拮抗劑IFM-2427，適應癥可能包括NASH、痛風、和動脈硬化等大病種。另外還有一個針對胃腸免疫疾病和神經退行性疾病如AD、PD的臨床前資產。

cGAS/STING通路是天然免疫的一個重要部分，通過檢測細胞質液中的DNA、RNA而激活天然免疫應答。cGAS是個GMP-AMP合成酶，與DNA結合后催化cGAMP的合成。cGAMP是STING激動劑、激活STING后通知細胞核表達各種天然免疫信號分子如IFN。STING激動劑是個熱門的免疫療法靶點，諾華曾在幾年前收購了Aduro的臨床前STING激動劑ADU-S100 (MIW815)。NLRP3也是可以被多種信號激活，激活變異與若干罕見病、過度活躍與多種疾病尤其是老年慢性病有關，最近成為免疫疾病和腫瘤免疫療法的熱門靶點。除了今天這個合作，去年羅氏也收購了只有臨床前NLRP3資產的Jecure。

IFM成立四年就已經做了三個大交易，其主要投資者Atlas的Booth曾撰文分析IFM的成功，除了這些創(chuàng)始人經驗豐富外、對天然免疫系統(tǒng)在疾病中價值的堅定信念和在具體項目而不是技術平臺高度集中的工匠精神也是原因。STING通路發(fā)現(xiàn)時間不長，無論拮抗劑和激動劑都沒有可信的臨床確證。最近兩年進入臨床的幾個STING激動劑應答一般，當然這些試驗本身也在尋找最佳劑量、所以并不是每個患者都得到足夠劑量的STING激動劑。NLRP3這個靶點比較模糊，現(xiàn)在的調控劑多半都是通路調控劑、而不是直接與NLRP3結合，這令療效和安全性從臨床前到臨床的轉化更為復雜。小分子調控劑以輝瑞CP456773最為成熟，但因有肝副作用被終止開發(fā)。NLRP3控制的IL1有一個抗體、即諾華自己的canakinumab已經上市用于CAPS，但在心臟病標簽擴展被拒。

諾華與STING和NLRP3通路的相關產品和潛在適應癥有著悠久歷史和千絲萬縷的關聯(lián)。除了重金投人的腫瘤免疫療法（ADU-S100）和抗炎（canakinumab），諾華也是COPD、AMD的主要競爭者。去年諾華和輝瑞宣布聯(lián)手進入NASH，這也可能是個與者兩個通路有關的大病種。當然這兩條通路如何調控、是否有足夠治療窗口還存在諸多疑問，能否成藥是個巨大問號。制藥工業(yè)面臨的現(xiàn)實是go big or go home，前天福泰近10億美元收購一型糖尿病細胞療法企業(yè)Semma是個突出的例子。如果項目風險很小其商業(yè)價值難以影響諾華這樣企業(yè)的銷售增長。

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