Servier藥品事故案開審

2019年9月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：法國藥廠Servier過度推廣糖尿病藥物Mediator （通用名benfluorex）案今天開庭，同時受審的還有包括未能及時撤市該產(chǎn)品法國藥監(jiān)局的21個機構與個人、其中14個為自然人。該案件共有2600例起訴書、預計7個月才能審判完畢。據(jù)估計該產(chǎn)品上市的33年中共有500萬人用過該產(chǎn)品，可能造成500-2000患者因心臟瓣膜損傷而死亡。Servier不認同這個研究結果，只承認3人死亡與該產(chǎn)品直接相關。但據(jù)說已經(jīng)為多位患者支付了1.5億美元的賠償金。

【藥源解析】：Servier是僅次于賽諾菲的法國第二大藥廠，Mediator雖然上市時間很長但對于Servier來說是個小產(chǎn)品、撤市前15年只有每年2000萬歐元的銷售。這個產(chǎn)品在1976年上市用于脂代謝異常和糖尿病患者的減肥，但后來據(jù)說被廣泛標簽外使用用于非糖尿病患者的減肥。結構上這個化合物是惠氏減肥產(chǎn)品Phen-Fen組合成分之一氟苯丙胺一個類似物的前藥，但Servier當時申請上市時強調(diào)Mediator機理與這些中樞興奮劑不同。而專家認為這缺少實驗數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)在也成了罪名之一。Phen-Fen當年是紅極一時的減肥藥，但后來發(fā)現(xiàn)因能造成心臟瓣膜損傷于1997年撤市、惠氏因此賠償了至少百億美元。而法國藥監(jiān)局因在Phen-Fen撤市、并有報道Mediator同樣造成心臟損傷情況下沒有及時撤市這個產(chǎn)品，而是等到2009年更多數(shù)據(jù)指向這個產(chǎn)品毒性后才做出撤市決定，今天也坐到被告席上。

古人云是藥三分毒，任何藥物都會有副作用。但如果是因為藥物固有副作用造成的傷害廠家一般沒有責任，如PD-1藥物可能造成少數(shù)患者腫瘤惡性快速增長、但因總體收益大于風險所以仍被廣泛使用。今天這類藥品責任案通常是因為藥廠在申報新藥或推廣上市產(chǎn)品存在造假、過度宣傳等違規(guī)行為。藥品能在一定范圍內(nèi)安全調(diào)控復雜的人體生物過程是個難以被大眾徹底理解的高難技術，但藥品是把雙刃刀、使用不當確實可能嚴重損傷消費者，這是為什么美國人最引以為驕傲的第一修正案對藥廠標簽外推廣藥物的要求也無能為力的原因。任何新藥只有在特定人群、特定疾病顯示收益大于風險才能上市，這也是藥廠唯一可以推廣這個產(chǎn)品的領域。標簽外推廣即使沒有造成患者傷亡也經(jīng)常被司法部重罰，如果造成患者傷亡處罰要嚴重得多。最近生產(chǎn)嗎啡類止痛藥的普度藥廠因?qū)υ斐擅绹罅炕颊哌^量使用止痛藥死亡可能負有一定責任而破產(chǎn)，估計要賠償120億美元的罰金和賠償金。

減肥是個大市場，而早期制藥界對這個疾病的復雜性缺少足夠心理和技術準備，后來的經(jīng)驗證明安全減肥一點不比治療晚期腫瘤容易。芬特明類藥物的確可以減肥，到現(xiàn)在芬特明還是醫(yī)生常用的減肥藥。但這類藥物選擇性通常較差，氟苯丙胺的毒性來自脫靶5HT2B受體激動劑活性，Mediator的毒性很可能也是來自代謝產(chǎn)物對這個靶點的活性。5HT2B與減肥并無關系、5HT2C活性是減肥的原因。后來發(fā)現(xiàn)5HT2C本身也是個平庸靶點，10年前Arena找到一個高選擇性5HT2C激動劑Belviq，效果很一般、掙扎幾年后白菜價賣給衛(wèi)材。70年度制藥界沒有能力和知識征服肥胖這樣復雜疾病，落后的技術遇到復雜的疾病產(chǎn)生一個半吊子藥物。廠家使用盤外招是不對的，這雖不是借口、卻是原因，誰不愿意拿著PD-1光明正大地賺錢呢？順便說一句，氟苯丙胺雖然作為減肥藥毒性很大，但低劑量氟苯丙胺制劑ZX008卻有望上市用于Dravet綜合征、而且銷售可能會超過Mediator的2000萬歐元。藥品的命運如同人的命運，天時地利人和缺一不可。

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