藥靶2035計劃

2019年9月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近BI、拜耳、多倫多大學的科學家在《今日藥物發(fā)現(xiàn)》雜志發(fā)表一篇文章發(fā)起一個叫做“藥靶2035”的眾籌計劃。去年7月若干制藥界人士在柏林開會達成共識，現(xiàn)在已經可以號召工業(yè)界和學術界共同努力為多數(shù)人體蛋白找到高活性、高選擇性的工具藥物，即包括小分子也包括抗體。該計劃分為兩部分。2020-2025年為第一步，主要任務是搜集、備案已有工具藥和建立一個工具化合物評價中心。第二步是在2035年前利用現(xiàn)在尚在開發(fā)階段的新技術和評價設施為20122 個已知人體蛋白的大多數(shù)找到工具化合物。現(xiàn)在馬上要開始的工作是號召業(yè)界人士行動起來。

【藥源解析】：人類基因組計劃基本搞清了人體有多少表達蛋白的基因，但這些基因的功能還有很多未知、尤其在疾病發(fā)生和治療中的作用。現(xiàn)在常用技術如CRISPR編輯、RNAi、基因敲除可以在DNA和RNA水平研究基因功能，但是畢竟蛋白是基因功能的執(zhí)行者，所以多數(shù)情況下在蛋白水平干預的功能變化與藥物治療更接近。作者統(tǒng)計了有關人體蛋白的近60萬篇研究文章發(fā)現(xiàn)多數(shù)文章都是研究有限的幾個熱門蛋白，多數(shù)蛋白無人問津。當然這和靶點的確證程度和羊群效應有關，但缺少高質量的工具化合物也是一個限制因素。

當然這并不是業(yè)界第一次意識到這個問題，現(xiàn)在已經有幾個類似眾籌計劃在執(zhí)行中。大家一起尋找工具化合物抱團取火這個想法不錯，但確實存在很多現(xiàn)實問題。先不說諸多不可成藥靶點（Kras業(yè)界使了吃奶的力氣最近才找到一個較小亞型的工具化合物），和很多與現(xiàn)在已知化學空間沒有共同語言的新靶點類型如表觀遺傳蛋白有多難。即使相對成熟的蛋白家族找到一個高活性、高選擇性的配體或抗體也不容易，HTS和噬菌體庫篩選也是有相當高成本的。活性和選擇性雖然已經很難但還只是第一步，即使在細胞水平研究蛋白功能這些工具化合物至少要有一定穩(wěn)定性、水溶性、過膜性等性質。要在動物模型上能用則需要更深度優(yōu)化，還要有一定水平的PK性質。到了這個時候這個工具化合物已經與候選藥物比較接近，這通常已經消耗了大量時間和人力物力。你讓發(fā)現(xiàn)者把這個東西貢獻出來讓大家共享有一定難度，即使已有專利保護廠家也要擔心me-too廠家彎道超車。有些藥物到了臨床都沒有公布化學結構或抗體序列。

即使有足夠雷鋒愿意貢獻來之不易的工具化合物，找到足夠專業(yè)人士評審這些數(shù)據(jù)也是海量工作。這和發(fā)表文章類似并不是所有作者認為可以發(fā)表的結果都能達到某個雜志的要求，有些企業(yè)或科研機構敝帚自珍可能提供一些殘次工具化合物。從大量工具化合物中去粗取精是個耗時耗力的買賣，僅僅評價2萬個工具化合物的評價數(shù)據(jù)就是不得了的工作量。除了工具化合物類似的所謂競爭前合作也早就存在，但目前為止成功的有限。10年前若干大藥廠甚至成立了一個叫做TransCelebrate的競爭前開發(fā)企業(yè)，但現(xiàn)在已經低調到無人知道的地步。

高水平工具化合物的存在的確會加快大量被忽視蛋白的功能研究，所以這確實是個剛需。技術的進步也在不斷加快工具化合物的發(fā)現(xiàn)進程，如現(xiàn)在的DEL篩選可以幾乎為所有蛋白找到高活性配體，今年Cravatt僅用8對對映體就為176個蛋白找到一定活性的配體。但是這個眾籌計劃的實際問題也很多，當然為一小部分孤兒蛋白找到高水平配體也是巨大成績。

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