索拉非尼HCC逼平O藥，T藥組合初露鋒芒

2019年9月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

3d2589de80b74b08716bd19988f5cdc1

【新聞事件】：施貴寶在ESMO年會上公布了其PD-1藥物Opdivo在一線HCC三期臨床CM459的詳細數據，這個試驗的頂級分析數據已經在3個月前公布。與索拉非尼（商品名Nexavar）的14.7個月OS比O藥的16.4個月未能顯示統計顯著區(qū)分（p=0.075），但O藥的耐受性優(yōu)于索拉非尼，三級以上副反應率分別為22%和49%。同時公布的還有羅氏PD-L1抗體Tecentriq與貝伐單抗組合在一線HCC的一期臨床結果。104位HCC患者的應答率為37%、其中包括12%的完全應答率，總疾病控制率達到71%。這個組合與索拉非尼比較的三期臨床IMbrave150正在進行中，估計年底會有結果。

【藥源解析】：因為多個PD-1藥物已經獲得HCC二線用藥標簽，所以后續(xù)用藥可能是對照組OS高于歷史數據、逼平O藥組的一個可能原因，據報道 20%索拉非尼組患者進展后使用了PD-1藥物。另一個可能因素是PD-L1表達水平。CM459是個all-comers試驗，只有18%患者的PD-L1水平高于1%。回顧性分析顯示這個人群應答率達到28%，但PD-L1到底有多少預測能力也不好說。另外這個應答率到底對OS有多大影響也不好預測，整個O藥用藥組應答率是索拉非尼組的兩倍（15% 對7%），但并未轉化成生存優(yōu)勢。IMbrave150也是all-comers、也面臨交叉用藥問題，37%的應答率能保住多少疆土年底就會知道。

索拉非尼是最早上市的幾個激酶抑制劑之一，首個適應癥是RCC。限于當時的藥物發(fā)現技術條件這個藥物選擇性較差，當時甚至還沒有很多有代表性脫靶激酶活性的測試方法，但這可能反而成就了它一線HCC十幾年不倒的江湖地位。高選擇性藥物都是一樣的、低選擇性藥物卻各有各的不同，索拉非尼就成為即嫵媚又不輕浮的少見幸運兒。索拉非尼最早作為CRAS抑制劑開發(fā)，但也有VEGFR, PDGFRβ, c-Kit ，和RET等激酶活性，因此后來被包裝成多激酶抑制劑。多激酶抑制劑本身就是個無奈的提法，現在的技術開發(fā)高選擇性藥物都捉襟見肘、不是萬不得已一般不會同時和兩個靶點叫板。CRAS后來也證明不如其同胞兄弟BRAF在腫瘤中作用關鍵，索拉非尼療效更可能來自其它激酶活性。

索拉非尼初出江湖時一線HCC二期臨床的應答率只有2%，但因為沒有太多選擇也進入三期。居然比安慰劑延長2.9個月OS，成為第一個系統給藥的HCC藥物。后來拜耳背著合作伙伴Onyx開發(fā)了只加了一個氟原子的Stivarga (通用名regorafenib)成為索拉非尼進展后的二線用藥，還曾導致二者對博公堂、最后以Onyx獲得20%分成了結。另一個激酶抑制劑Cabometyx （通用名cabozantinib）也被批準用于二線HCC，O藥和K藥也都因在二線HCC產生15-20%應答率被加速批準用于這個人群。但K藥在后來的對照試驗中OS和PFS都未能擊敗安慰劑，說明PD-1藥物在HCC療效并不突出。這些后續(xù)藥物令索拉非尼在臨床試驗中的表現被夸大，據估計各類臨床試驗中索拉非尼組的OS過去10年延長了50%、但PFS卻沒有怎么改變。HCC是世界上最大致死腫瘤之一，一線標準療法除了索拉非尼只有一個非劣效的Lenvima（通用名Lenvatinib）。一方面HCC比較復雜，改善OS本來就困難。另一方面HCC也是在發(fā)達國家也是個較小市場，人群更大的RCC和NSCLC已經打的天翻地覆。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經書面授權。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關注《美中藥源》微信公眾號 ★