2019年諾貝爾生理學獎授予英美科學家

2019年10月8日 | Filed under: 人物簡介,制藥工業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】: 今天2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉，Dana-Farber腫瘤研究所的William G. Kaelin Jr教授、牛津大學/克里克研究所的Peter J. Ratcliffe教授、和約翰霍普金斯大學的Gregg L. Semenza教授因發(fā)現(xiàn)細胞感知和適應氧氣濃度的生物機理而獲獎。Semenza教授發(fā)現(xiàn)了缺氧誘導因子（HIF1a）、Kaelin 教授發(fā)現(xiàn)了降解HIF的VHL、Ratcliffe則揭示了VHL調(diào)控HIF的機制，這個應對缺氧的信號系統(tǒng)在所有組織的廣泛存在。2016年這三位科學家曾經(jīng)因這些工作獲得有諾獎風向標之稱的拉斯卡醫(yī)學獎。

【藥源解析】: 生物體是高度有序的結(jié)構(gòu)，根據(jù)熱力學原理維持這樣復雜有序結(jié)構(gòu)必須有能量持續(xù)輸入。地球上的能量依賴植物從太陽能到化學能的轉(zhuǎn)化，而氧氣是釋放碳氫化合物中化學能的主要幫手。從維持城市正常運轉(zhuǎn)到維持細胞新陳代謝都離不開氧化反應，當然諾貝爾他老人家當年發(fā)家致富也是靠的氧化反應。細胞中氧氣消耗如同城市耗電是細胞狀態(tài)的一個重要指征，和高速發(fā)展城市耗電量超常類似腫瘤組織因盲目擴增經(jīng)常導致缺氧。正常細胞的氧氣水平與大氣中氧氣水平比較接近，氧氣濃度太低會引起細胞死亡，氧化活動過于活躍也會產(chǎn)生過量對細胞有害的氧自由基ROS。所以如果氧氣水平異常細胞一是需要有檢測技術(shù)、二是需要有應對措施。

HIF就是一個應對缺氧壓力的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。其中alpha片段在正常供養(yǎng)環(huán)境下濃度較低，因為這個蛋白被一個叫做PHD的酶羥基化后被E3鏈接酶如VHL識別后被泛素系統(tǒng)快速降解。在缺氧環(huán)境下羥基化速度下降、降解速度也隨之下降，導致HIF功能增加、增加很多蛋白如EPO的表達。但和任何重要機制一樣，HIF也會被腫瘤組織利用。除了缺氧外其它機理也可以激活HIF通路、如PI3K過度活躍。很多實體瘤HIF通路活性異常，導致微血管生成增加、細胞增生、分化失控。其中最明顯的是RCC，有90%的RCC缺失一個叫做VHL、導致HIF降解放緩。一個叫做VHL疾病的罕見病患者天生缺失部分VHL功能，腎癌風險高于正常人群。但HIF生物過程相當復雜，在其它腫瘤的功能可能相反，甚至在同一腫瘤如肺癌過高、過低表達HIF2都促進腫瘤增長。

雖然HIF發(fā)現(xiàn)只有20幾年的歷史，但調(diào)控這條通路已經(jīng)被用于多種疾病的治療。今年默沙東以10.5億首付、11.5億里程金收購Peloton Therapeutics，獲得其小分子HIF-2alpha抑制劑PT2977，將在今年開始腎癌三期臨床。除了腫瘤HIF在其它疾病如免疫疾病、心臟病也有重要作用，但這條通路最明顯的藥用價值是貧血治療。事實上阿斯列康和Fibrogen共同開發(fā)的HIF脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑Roxadustat（HIF穩(wěn)定劑）去年底已經(jīng)在中國首先上市用于貧血治療，這個產(chǎn)品上個月也在日本上市。另外VHL也是最早找到小分子配體的E3連接酶，在PROTAC技術(shù)的迅速崛起中起到了關(guān)鍵作用，今年已經(jīng)有兩個PROTAC藥物進入臨床研究。現(xiàn)代制藥工業(yè)高度依賴基礎(chǔ)研究如HIF因子這樣的顛覆性突破，而基礎(chǔ)研究的可靠性和可重復性是技術(shù)轉(zhuǎn)化的氧氣。Kaelin 教授曾說“The main question when reviewing a paper should be whether its conclusions are likely to be correct, not whether it would be important if it were true. Real advances are built with bricks, not straw.”

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