羅非昔布有望重返市場

2019年10月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：據(jù)《State News》報(bào)道美國一個(gè)叫做Tremeau Pharmaceuticals 的生物技術(shù)公司正在開發(fā)默沙東原COX2抑制劑萬絡(luò)（通用名羅非昔布）的一個(gè)仿制藥產(chǎn)品TRM - 201，準(zhǔn)備用于血友病患者因關(guān)節(jié)淤血而導(dǎo)致的血友病性關(guān)節(jié)病。萬絡(luò)曾經(jīng)是個(gè)非常受歡迎的關(guān)節(jié)炎止痛藥物，也被醫(yī)生標(biāo)簽外使用用于血友病性關(guān)節(jié)病，所以療效基本可以保證。Tremeau也在開發(fā)默沙東另一個(gè)COX2抑制劑Arcoxia的仿制藥。

【藥源解析】：萬絡(luò)事件是制藥史上一個(gè)比較重要的事情。非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類經(jīng)典的止痛藥，但基本上是兩眼一抹黑通過動(dòng)物痛覺模型發(fā)現(xiàn)，后來才知道其機(jī)理是抑制COX。但這類藥物對(duì)COX無亞型選擇性，同時(shí)抑制COX1和COX2。抑制COX2是可以止痛，但抑制COX1會(huì)帶來出血風(fēng)險(xiǎn)、限制這類藥物的使用。90年代隨著新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)的發(fā)展，制藥界有了尋找選擇性COX2抑制劑的條件。法瑪西亞的西樂葆是第一個(gè)上市的COX2抑制劑，迅速成為一個(gè)重磅藥物、并成為輝瑞2002年收購法瑪西亞的主要誘因。COX2還有一個(gè)重要插曲是羅徹斯特大學(xué)專利案，羅徹斯特大學(xué)申請(qǐng)了通過抑制COX2止痛的專利、但并沒有找到任何化合物可以證明這個(gè)假說。后來想依靠這個(gè)專利從COX2銷售提成結(jié)果被判無效，這在當(dāng)時(shí)是個(gè)設(shè)立先例的重要專利案。

萬絡(luò)第二個(gè)上市，在8000多人參與的VIGOR試驗(yàn)中萬絡(luò)比萘普生出血率低2/3、但心梗發(fā)病率增加3倍，當(dāng)時(shí)默沙東樂觀地認(rèn)為這個(gè)差別是因?yàn)檩疗丈行呐K保護(hù)作用。這個(gè)盲目樂觀的錯(cuò)誤后來也在NGF抗體的關(guān)節(jié)損傷副作用解讀又重演了一次。雖然FDA增加了心梗風(fēng)險(xiǎn)的警告但對(duì)萬絡(luò)銷售并未造成太大影響，萬絡(luò)是當(dāng)時(shí)推廣力度最大藥物、著名花樣滑冰選手Hamill伴隨“a beautiful morning”配樂的廣告現(xiàn)在還歷歷在目。后來默沙東為擴(kuò)大適應(yīng)癥到結(jié)腸癌預(yù)防做了APPROVE試驗(yàn)，結(jié)果又發(fā)現(xiàn)心梗增加、試驗(yàn)被提前終止。默沙東立即宣布撤市萬絡(luò)，但因?yàn)檫@個(gè)產(chǎn)品用量較大、據(jù)估計(jì)有6萬人可能因?yàn)橛眠@個(gè)藥物死亡，默沙東面臨無數(shù)官司。現(xiàn)在的CEO Frazier是當(dāng)時(shí)默沙東的首席律師，正是因?yàn)樗某錾憩F(xiàn)令默沙東僅以50億美元了結(jié)了所有官司，為他后來掌管默沙東奠定了基礎(chǔ)。當(dāng)時(shí)輝瑞剛剛花了天價(jià)買了西樂葆就遇到家門不幸，壓力可想而知。雖然西樂葆沒有撤市但因整個(gè)COX2家族受到質(zhì)疑銷售受到嚴(yán)重影響。

當(dāng)年也有人質(zhì)疑默沙東倉促撤市萬絡(luò)是否合理。新藥永遠(yuǎn)要平衡收益與風(fēng)險(xiǎn)，患者需要用藥說明已經(jīng)處于需要幫助的境地。心梗風(fēng)險(xiǎn)雖然存在但絕對(duì)值非常低，不用藥的代價(jià)是時(shí)刻存在的疼痛。廠家遇到這種復(fù)雜情況一方面要考慮官司失敗的賠款，另一方面搞清楚到底是不是產(chǎn)品問題通常需要昂貴耗時(shí)的試驗(yàn)。即使最后說明你產(chǎn)品沒有嚴(yán)重問題，你已經(jīng)錯(cuò)過了有限的專利保護(hù)期。葛蘭素的Avandia就是這樣一個(gè)例子，因?yàn)樾难茱L(fēng)險(xiǎn)差點(diǎn)撤市、后來又說沒啥風(fēng)險(xiǎn)，但年銷售26億美元早已成為追憶。COX2的立項(xiàng)假說非常合理，出事后有個(gè)理論認(rèn)為COX1、COX2的功能平衡很重要，所以傳統(tǒng)NSAIDS雖然也抑制COX2但沒有心血管風(fēng)險(xiǎn)。但后來證明現(xiàn)實(shí)更復(fù)雜，事實(shí)上所有NSAIDS可能都增加一定風(fēng)險(xiǎn)，無論COX功能是否平衡。2016年的大型PRECISION試驗(yàn)表明西樂葆與布洛芬的心血管風(fēng)險(xiǎn)并無差別。

萬絡(luò)當(dāng)年的人群是年紀(jì)較大的關(guān)節(jié)炎患者，另外因?yàn)楦邚?qiáng)度推廣醫(yī)生使用可能也不是最謹(jǐn)慎，真正受到傷害的可能是那些有多種并發(fā)癥的高危人群。血友病性關(guān)節(jié)病患者年紀(jì)更輕，心血管風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)次要。另外血友病患者止血功能有障礙，使用有出血風(fēng)險(xiǎn)的傳統(tǒng)NSAIDS顯然風(fēng)險(xiǎn)更大。大眾常見病因毒副作用撤市重返市場用于專科病的例子有幾個(gè)，其中最有名的是造成上萬海豹嬰兒的反應(yīng)停從妊娠止吐到多發(fā)性骨髓瘤的轉(zhuǎn)變。另外造成多人心臟瓣膜損傷的減肥藥氟苯丙胺也很可能重新上市用于Dravet綜合征。找到一個(gè)藥物的合理適應(yīng)癥是個(gè)復(fù)雜漫長的過程，遺憾的是有限的專利保護(hù)令原研廠家經(jīng)常無力及時(shí)、準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)這些適應(yīng)癥。

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