新藥發(fā)現(xiàn)靠實(shí)力還是運(yùn)氣

2019年10月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】: 今天Evaluatepharm列出過(guò)去20年制藥界最出人意料的10個(gè)收購(gòu)藥物，說(shuō)現(xiàn)在想重復(fù)這些奇跡的收購(gòu)者應(yīng)該知道這些成功更多依賴(lài)的是運(yùn)氣而不是判斷。排在榜首的是默沙東的K藥，預(yù)計(jì)到2024年將為默沙東總共貢獻(xiàn)1000億美元銷(xiāo)售、但當(dāng)時(shí)收購(gòu)先靈葆雅時(shí)根本沒(méi)意識(shí)到這個(gè)巨無(wú)霸的潛力。同樣施貴寶收購(gòu)Medarex主要是為了Yervoy，而不是O藥；收購(gòu)杜邦制藥是為了HIV藥物Sustiva、但意外獲得超重磅藥物Eliquis。輝瑞收購(gòu)WL時(shí)根本沒(méi)算Ibrance的帳，Vertex收購(gòu)Aurora只是想增加點(diǎn)技術(shù)實(shí)力、但沒(méi)想到被Kalydeco改造成一個(gè)CF企業(yè)。這些頂尖研發(fā)型企業(yè)都如此依賴(lài)運(yùn)氣，新藥研發(fā)的技術(shù)含量在哪里呢？

【藥源解析】: 人的本性是從過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)中尋找規(guī)律以指導(dǎo)以后的行動(dòng)，新藥開(kāi)發(fā)也不例外。以前的新藥研發(fā)如同古代娶媳婦，只有掀蓋頭時(shí)才能看到新娘的模樣。現(xiàn)在的新藥研發(fā)已經(jīng)在很大程度上擺脫了這種靠天吃飯的被動(dòng)局面，但更理性藥物研發(fā)模式對(duì)新藥研發(fā)成功率影響遠(yuǎn)不如預(yù)想的大。毋庸置疑現(xiàn)在新藥上市的壁壘比以前更高，但同樣不可否認(rèn)的是很多業(yè)界認(rèn)同的所謂rule of thumb都受大量隨機(jī)事件的嚴(yán)重影響。如果過(guò)去成功藥物的發(fā)現(xiàn)就是靠的運(yùn)氣（事實(shí)上多數(shù)重磅藥物都有幾乎被放棄的經(jīng)歷），那么從這些成功藥物總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)也必然有大量運(yùn)氣成分。制藥行業(yè)history is a lousy guide，極少成功可以復(fù)制。

業(yè)界很多寶貴經(jīng)驗(yàn)并非真正規(guī)律、至少不是很清晰的規(guī)律。一個(gè)現(xiàn)成的例子是昨天Reata的意外成功（其股票連漲兩天，共上揚(yáng)近60%）。很多藥物化學(xué)家看到這個(gè)化合物分子結(jié)構(gòu)都會(huì)質(zhì)疑其選擇性和安全性，因?yàn)檫@個(gè)分子含有兩個(gè)親電性較強(qiáng)的反應(yīng)中心、可能與蛋白、DNA/RNA中的親核基團(tuán)反應(yīng)。這個(gè)判斷雖然有一定道理但對(duì)于評(píng)價(jià)這個(gè)分子的總風(fēng)險(xiǎn)還是太粗糙，沒(méi)有人能根據(jù)這個(gè)分子結(jié)構(gòu)判斷這個(gè)化合物在不同疾病中的治療窗口。同樣的道理適合新藥項(xiàng)目評(píng)估的各個(gè)方面，開(kāi)發(fā)細(xì)胞毒的經(jīng)驗(yàn)難以轉(zhuǎn)化到TKI、TKI的經(jīng)驗(yàn)難以用于IO。同樣IO的經(jīng)驗(yàn)也難以預(yù)測(cè)下一個(gè)治療模塊，如同再怎么完善馴馬技術(shù)也不能發(fā)明汽車(chē)一樣。外部環(huán)境的變化如支付環(huán)境的變化也同樣難以預(yù)測(cè)。當(dāng)年很難想象Kalydeco可以賣(mài)這樣高價(jià)，抗癌藥一年15萬(wàn)更是不可想象。Today, value trumps volume。

這些大藥都是顛覆性產(chǎn)品，顛覆性產(chǎn)品根據(jù)定義早期很難預(yù)測(cè)前景，否則還怎么能被結(jié)果顛覆？但運(yùn)氣顯然也不能成為一個(gè)企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。和足球比賽一樣，體力、戰(zhàn)術(shù)、基本功都不能保證能贏世界杯，但是贏世界杯的必要條件。優(yōu)秀的球隊(duì)還要有高強(qiáng)度訓(xùn)練、高水平熱身賽、別打假球，優(yōu)秀的新藥企業(yè)也同樣需要這樣的準(zhǔn)備。機(jī)會(huì)對(duì)任何企業(yè)都是轉(zhuǎn)瞬即逝的，但優(yōu)秀的企業(yè)可以把握住這樣的機(jī)會(huì)、比如默沙東在PD-1的經(jīng)典運(yùn)作，這令他們?cè)谧畲蟪潭壬蠑[脫了對(duì)運(yùn)氣的依賴(lài)。謀事在人、成事在天，雖然新藥研發(fā)的偶然因素很大、但研發(fā)實(shí)力依然是個(gè)重要因素。但如果你認(rèn)為人定勝天、已經(jīng)掌握了新藥發(fā)現(xiàn)的大部分秘訣，那么遲早要受到隨機(jī)因素的懲罰。

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