MRTX849顯示早期同類同質(zhì)療效

2019年10月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Mirati在 EORTC-NCI-AACR年會上公布了其G12C變異Kras藥物MRTX849的首批臨床數(shù)據(jù)。在6位使用最高劑量MRTX849（600毫克一日兩次）的NSCLC患者中有3位達到部分應答、但有2例尚未經(jīng)中心機構(gòu)確認。四位高劑量CRC患者有一例應答、并已經(jīng)確認。首次消息影響MRTX股票上揚22%。

【藥源解析】：今年最熱門的腫瘤靶點就得算Kras了，這是一個最常見的變異腫瘤驅(qū)動基因、是制藥業(yè)追逐多年但進展有限的靶點。MRTX849靶向的是一個相對罕見的變異亞型、叫做G12C，這個亞型因為底物結(jié)合腔邊上有一個可以被化學修飾的半胱氨酸所以技術(shù)上相對容易。即便如此也是在共價片段篩選等新技術(shù)的出現(xiàn)后加上一定運氣才有了重要突破。安進的AMG510是第一個進入臨床的此類藥物，在G12C變異NSCLC患者產(chǎn)生54%應答率、但在CRC患者應答率只有3%。雖然今天MRTX849在CRC的應答率達到25%（4人中有1例），但顯然這個樣本太小（4人中有1例）、不能可靠預測總體療效。雖然600毫克b.i.d不是MTD，但1200毫克q.d.無法耐受，所以這個應答劑量已經(jīng)很接近MTD。但這個試驗仍在進行中，所以應答率可能會增加。

目前為止AMG510已經(jīng)有76人使用、55人有可評價數(shù)據(jù)，MRTX849只有17位患者使用、12人有可評價數(shù)據(jù)。另外不同試驗招募人群略有不同，所以目前還難以準確比較這兩個藥物的療效和安全性。AMG510在CRC的低應答率（但DCR為70%）顯然是個可以改進的地方，所以今天MRTX增長的22%股票中估計有一半是因為CRC療效。另一半可能是因為這個產(chǎn)品基本重復了AMG510的總體活性，盡管沒有明顯超過AMG510但也沒有明顯落后，這個結(jié)果至少沒有把MRTX淘汰出局。這個結(jié)果也說明Kras確實是個有效的靶點、控制其功能可以抑制腫瘤生長。這也令開發(fā)Kras mRNA、TCR、泛Kras抑制劑等相關(guān)藥物的企業(yè)增加了信心，此前也存在AMG510全部或部分活性來自Kras以外靶點可能。

現(xiàn)在MRTX市值超過30億美元、基本靠這個單一產(chǎn)品。MRTX849能否保住這個估值有很大變數(shù)，今天是MRTX第一次公布臨床數(shù)據(jù)但今年MRTX已經(jīng)大起大落幾次、主要是因為AGM510的前景波動，說明這個產(chǎn)品的價值完全依賴于與AMG510的競爭情況。PARPi的競爭表明如果大藥廠同類藥物率先上市，小公司的市場爭奪能力有限。CDK4/6抑制劑的競爭說明大藥廠上市時間落后市場競爭能力也同樣有限，即使你有首創(chuàng)藥物沒有的硬指標如生存優(yōu)勢。所以同類同質(zhì)并非一個有利的競爭位置，當然業(yè)界對Kras的信心可能超過任何早期靶點、所以對估值起了積極作用。Kras抑制劑最可能與通路上下游抑制劑聯(lián)用才能最大化治療價值，這也將考驗MRTX的臨床開發(fā)執(zhí)行力。PD-1藥物的開發(fā)表明這是對經(jīng)驗、判斷、膽識要求都很高的比賽，MRTX能否打滿90分鐘有待觀察。

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