FDA批準(zhǔn)Lynparza標(biāo)簽擴(kuò)展至胰腺癌

2020年1月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天FDA批準(zhǔn)阿斯列康和默沙東的PARP抑制劑Lynparza標(biāo)簽擴(kuò)展至胰腺癌一線化療后的維持療法，用于鉑類藥物化療后至少16周無進(jìn)展的BRCA變異胰腺癌患者。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一個(gè)叫做POLO的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在這個(gè)有154人參與的試驗(yàn)中Lynparza比安慰劑顯著延長PFS（7.4對3.8個(gè)月）、達(dá)到試驗(yàn)一級終點(diǎn)。基線有腫瘤患者的應(yīng)答率也是Lynparza高于安慰劑（23%對12%）。一個(gè)關(guān)鍵二級終點(diǎn)OS數(shù)據(jù)雖然沒有完全成熟但中期分析顯示兩組未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)區(qū)分。兩周前FDA專家組以7：5支持這個(gè)藥物上市。

【藥源解析】：胰腺癌是最致命、也是最難治的腫瘤之一，不少名人死于這個(gè)疾病、兩天前美國著名政治家John Lewis公布了自己診斷出4期胰腺癌的消息。最近幾年幾乎所有新機(jī)理藥物都在胰腺癌三期臨床失敗，今年就有禮來的Peg-IL10制劑pegilodecakin、住友的Stat3抑制劑napabucasin、和Halozyme的透明質(zhì)酸酶制劑PEGPH20先后在晚期臨床失敗。POLO試驗(yàn)中Lynparza雖然未能改善OS，但畢竟達(dá)到了試驗(yàn)一級終點(diǎn)PFS。OS沒有統(tǒng)計(jì)區(qū)分原因之一是數(shù)據(jù)尚未成熟，二是進(jìn)展后患者有營救療法、包括交叉使用Lynparza和鉑類化療，也縮小了兩組之間差距。

當(dāng)然也有人質(zhì)疑Lynparza雖然比安慰劑延長PFS、但也增加了毒性，如果能容忍毒副作用繼續(xù)使用鉑類藥物可能也會延長PFS。如果進(jìn)展后使用對OS影響相似為何要患者提前忍受毒性也是個(gè)問題。另外也有專家指出這個(gè)試驗(yàn)人數(shù)較少，胰腺癌腫瘤大小不容易測量等因素也令PFS這個(gè)一級終點(diǎn)有點(diǎn)疑問。專家組7：5微弱優(yōu)勢支持確實(shí)說明這個(gè)藥物在這個(gè)人群收益風(fēng)險(xiǎn)比不是很突出。但是考慮到胰腺癌的兇險(xiǎn)性為患者提供一個(gè)新選擇也不無道理、也為BRCA變異這一亞型將來組合療法開發(fā)提供了一個(gè)基礎(chǔ)， Lynparza是第一個(gè)根據(jù)分子標(biāo)記選擇應(yīng)答人群的胰腺癌藥物。BRCA變異在胰腺癌約占5-7%，POLO雖然只有154人入組但篩選了3000多患者。

PARPi是第一個(gè)根據(jù)合成致死原理設(shè)計(jì)的藥物，最領(lǐng)先的本來是賽諾菲、但后來證明那是個(gè)烏龍藥物。現(xiàn)在美國市場已有四個(gè)PARP抑制劑、除了Rubraca背后都有強(qiáng)力技術(shù)資本支持。默沙東以16億美元與AZN合作開發(fā)Lynparza，Medivation、Tesaro則分別被輝瑞和葛蘭素以140億和51億收購。只有Clovis現(xiàn)在尚在單身、市值僅5億。Clovis當(dāng)年擁有三代EGFR、PARP兩類最熱門藥物，但連續(xù)失誤錯(cuò)過大好年華。PARPi不僅從最早的卵巢癌向乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等常見腫瘤擴(kuò)展，也有望獲得BRCA之外其它DNA缺陷基因變異亞型標(biāo)簽。現(xiàn)在這些資產(chǎn)在國際巨頭掌控之下開發(fā)深度和廣度都會達(dá)到極限。

阿斯列康經(jīng)歷了10來年的低潮后最近兩年洗心革面，先后上市了Lynparza、廣譜EGFR抑制劑Tagrisso、和HER2 ADC藥物Enhertu等重磅藥物。據(jù)稱在其5R1C綱領(lǐng)指引下，AZN臨床研發(fā)成功率從4%上升到19%。雖然具體是什么原因大大改善了新藥產(chǎn)出難以界定，但投資者對其股票過去三年幾乎翻倍的表現(xiàn)肯定是沒有怨言的。當(dāng)年吉利德高光時(shí)刻總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)是高層領(lǐng)導(dǎo)都能看懂化學(xué)結(jié)構(gòu)，但最近幾年雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)還是一個(gè)畫法、但吉利德卻頻頻失手。新藥研發(fā)隨機(jī)性的影響不容忽視。

祝大家2020年萬事如意！

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