JAK1抑制劑GVHD三期臨床失敗

2020年1月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Incyte宣布其選擇性JAK1抑制劑itacitinib在一個(gè)叫做 GRAVITAS-301 的急性移植物抗宿主病(GVHD)三期臨床未能達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)在甾體激素背景上比較itacitinib和安慰劑對(duì)此前未接受治療患者28天的應(yīng)答率，結(jié)果兩組應(yīng)答率分別為74%和66%、未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)區(qū)分。一個(gè)關(guān)鍵二級(jí)終點(diǎn)、6個(gè)月非復(fù)發(fā)死亡率兩組也無區(qū)分。Incyte今天收盤后交易下滑10%。

【藥源解析】：GVHD是異體干細(xì)胞移植的一個(gè)嚴(yán)重副作用、是最常見的非復(fù)發(fā)致死因素，因?yàn)楣w的免疫細(xì)胞對(duì)受體的多種組織襲擊造成。急性GVHD癥狀較多、包括消化道、皮膚和肝臟，而慢性GVHD主要是皮膚過敏反應(yīng)。這是一類相對(duì)罕見疾病，具體發(fā)病率未知、估計(jì)10-50%干細(xì)胞移植患者會(huì)有GVHD，目前沒有評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的可靠生物標(biāo)記。Itacitinib還有一個(gè)叫做GRAVITAS-309 針對(duì)慢性GVHD的三期臨床在進(jìn)行中。Incyte已經(jīng)有一個(gè)JAK1/JAK2雙抑制劑ruxolitinib通過加速審批通道被批準(zhǔn)用于激素復(fù)發(fā)的急性GVHD二線患者，這個(gè)產(chǎn)品也在慢性GVHD和急性GVHD的驗(yàn)證三期臨床試驗(yàn)中。

JAK1是最早上市治療非腫瘤疾病的激酶抑制劑，輝瑞的tofacitinib在2012年被批準(zhǔn)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。但這個(gè)化合物也有JAK3活性，可能也對(duì)療效起了一定作用。有趣的是tofacitinib后來發(fā)現(xiàn)有生發(fā)的療效。JAK2本身也是一個(gè)藥靶，Ruxolitinib也因?yàn)檫@個(gè)活性被批準(zhǔn)用于骨髓纖維化。另有一個(gè)著名的JAK2抑制劑fedratinib賽諾菲放棄后被Impact Biomedicines廉價(jià)收購，后者被新基11億收購、fedratinib去年成功上市。JAK家族還有一個(gè)叫做TYK2的成員，現(xiàn)在也有藥物在三期臨床、但主要用于銀屑病。施貴寶是這個(gè)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，因此去年收購新基時(shí)被FTC要求拍賣重磅藥物Otezla以防止壟斷銀屑病市場(chǎng)。

二線GVHD美國約有3000新增患者而一線有1.5萬，所以一線顯然是更大的市場(chǎng)。Ruxolitinib因?yàn)橐呀?jīng)在二線人群顯示55%應(yīng)答率，所以進(jìn)入一線更有把握。但這個(gè)產(chǎn)品專利期所剩不多、2028年到期，另外諾華擁有這個(gè)產(chǎn)品的美國以外權(quán)益、所以Incyte有動(dòng)力開發(fā)一個(gè)二代藥物。這是這類合作對(duì)研究方的有利之處，當(dāng)年拜耳與Onyx開發(fā)Sorafenib后拜耳又開發(fā)了只加一個(gè)氟原子的衍生物Regorafenib還打了一陣官司。Ruxolitinib雖然與itacitinib差別不止一個(gè)氟原子、但二者分子母核是一樣的。Itacitinib有一個(gè)較大的側(cè)鏈可以降低與JAK2的結(jié)合，所以選擇性更好、但這個(gè)選擇性看來可能也有一定代價(jià)。這些激酶功能復(fù)雜，尤其同族蛋白功能可能相互補(bǔ)充、很難預(yù)測(cè)療效到底來自哪里。

Incyte從Ruxolitinib起家，但因?yàn)榭寡椎姆疵妗⒚庖呒せ領(lǐng)DO抑制劑Epac名聲大震，曾與多家大藥廠有戰(zhàn)略合作、與默沙東的合作曾同時(shí)開始多個(gè)實(shí)體瘤的一線三期臨床。遺憾的是后來ECHO301失敗，現(xiàn)在這個(gè)機(jī)理已經(jīng)風(fēng)光不再。新年伊始便出師不利有點(diǎn)令人失望，但勝敗兵家常事。激酶還是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)健、理解相對(duì)完整的領(lǐng)域，現(xiàn)在Incyte產(chǎn)品線中的諸多激酶抑制劑總體成功率應(yīng)該超過IDO那樣的IO新產(chǎn)品。

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