K藥SCLC三期臨床錯過OS終點

2020年1月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天默沙東宣布其PD-1藥物Keytruda在KEYNOTE-604試驗中與化療（依托泊苷+鉑類藥物）組合未能擊敗化療而顯著改善小細胞肺癌患者生存期，錯過一個主要終點。但K藥化療組合比化療顯著降低進展風險（HR=0.75）、達到另一個一級終點。這個試驗招募453位尚未使用系統(tǒng)療法的SCLC患者，分別使用EP或EP+K藥。默沙東今天下滑2.6%。

【藥源解析】：SCLC占肺癌的15%，與常見的NSCLC是完全不同的腫瘤，因為NSCLC更常見所以也有人把SCLC叫非非小細胞肺癌。如同銀行職員監(jiān)守自盜和劫匪搶劫銀行都可能導致銀行現金流失，出現在同一銀行的罪犯也并不都是一伙人、整治也需要不同手段。SCLC是一類神經內分泌腫瘤，分子變異、增長速度、轉移速度都與NSCLC不同。SCLC雖然對化療非常敏感但復發(fā)率很高，復發(fā)后成為比較難治的一類腫瘤。最近這個腫瘤新藥失敗不少。

相對于NSCLC、SCLC的PD-L1表達水平偏低，但是兩個PD-L1藥物Tecentriq 和Imfinzi 分別在設計相似、同類患者的Impower-133、Caspian試驗中比化療多降低27%和30%死亡風險、延長2.0和2.7個月的總生存期。當然K藥這個試驗也降低20%死亡風險、只是沒有達到預先設置的統(tǒng)計區(qū)分標準。不過這也再一次提出了PD-1、PD-L1哪個靶點更好的問題，尤其考慮到Opdivo也失敗了兩個SCLC三期（其中一個是與Yervoy組合）。因為PD-1的競爭主要在NSCLC，而NSCLC一線、二線PD-1藥物的表現似乎略勝一籌，所以大家感覺PD-1似乎是比PD-L1更好的干預靶點。記得有一次再生元的研發(fā)老大說開發(fā)PD-L1藥物應該算malpractice，當然他是戴著有色眼鏡的、因為如果排除PD-L1藥物他們的第六個PD-1通路藥物就變成第三了。

PD-1通路的細節(jié)仍有不少知識空白。PD-1/PD-L1相互作用并非這兩個蛋白的唯一組合，PD-1有另一個配體PD-L2、PD-L1也與CD80結合，這還不算未知的功能。PD-1、PD-L1表達也不均等、尤其在腫瘤微環(huán)境中影響免疫應答的關鍵細胞上，這就有了阻斷不同靶點治療窗口不同的可能。阻止車流通過高速公路可以把每輛車都熄火、也可關閉高速入口，代價可能不一樣。PD-1、PD-L1結構不同，找到高活性抗體難度也不同。有研究顯示PD-L1抗體的T細胞功能性活性普遍比PD-1抗體高10倍左右，但也有研究顯示阻斷T細胞PD-1并不一定是療效主要來源。臨床前動物模型也難斷PD-1家務事，PD-1藥物在很多模型中療效很差。因為這些藥物沒有頭對頭比較所以難以準確判斷哪個藥物更好，但總的來說這些藥物臨床療效、安全性比較接近。區(qū)分即使有也不會很大，而且在不同腫瘤勝負可能反轉。

PD-1藥物雖然已經有十幾個不同適應癥批準，但在所有主要實體瘤也都有至少一個PD-1藥物在對照試驗中失敗、顯示這個通路的局限性。但考慮到腫瘤的高度異質性，能在幾個主要實體瘤至少有一個同類藥物擊敗標準療法已經是個奇跡。即使療效沒有改進很多適應癥PD-1藥物的耐受性也優(yōu)于化療，這對于一個非特異免疫激活機制也是個出人意料的收益。同一患者、同一腫瘤組織的不同腫瘤細胞變異都各不相同，期望一個安全廣譜抗癌藥物不太現實。PD-1藥物是個巨大驚喜，但精準療法或有精準療法參與的組合療法還是腫瘤治療的未來。

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