FDA罕見(jiàn)公布CRL信件

2020年1月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天FDA公開(kāi)了去年拒絕Sarepta的DMD藥物Vyondys 53 （通用名golodirsen）上市申請(qǐng)的CRL信件，當(dāng)時(shí)的FDA藥審部負(fù)責(zé)人Unger博士是這封信的起草人。信中不僅質(zhì)疑這個(gè)產(chǎn)品的腎毒性和感染風(fēng)險(xiǎn)，更是重提了2016年通過(guò)加速審批通道上市的另一個(gè)DMD藥物Exondys 51（通用名Eteplirsen）。他說(shuō)上市三年后Sarepta還沒(méi)有開(kāi)始FDA要求的確認(rèn)對(duì)照試驗(yàn)令FDA和整個(gè)社會(huì)十分擔(dān)心，469人使用過(guò)Exondys 51但我們對(duì)這個(gè)產(chǎn)品的理解并未比2016年有改進(jìn)。

【藥源解析】：Vyondys 53 是第二個(gè)上市的DMD反義核酸藥物，去年曾被FDA拒絕、這封CRL就是當(dāng)時(shí)的拒絕信。但去年12月這個(gè)產(chǎn)品突然又被批準(zhǔn)，令所有人一頭霧水。FDA 一般不公開(kāi)CRL內(nèi)容，所以外人只能憑借廠家心情了解CRL的部分內(nèi)容。但是如果產(chǎn)品最終上市，那么這些CRL和其它FDA與廠家溝通信息也會(huì)一并公開(kāi)。Gottlieb剛上任的時(shí)候曾許諾公開(kāi)所有的CRL，但最后并未實(shí)現(xiàn)。

這兩個(gè)藥物都是通過(guò)加速審批上市，根據(jù)都是肌營(yíng)養(yǎng)蛋白的增加。Exondys 51增加了正常人的0.28%、Vyondys 53增加了~1%，二者都是根據(jù)十幾個(gè)患者的小型臨床數(shù)據(jù)、用藥患者不到10人。雖然DMD是因?yàn)榧I(yíng)養(yǎng)蛋白功能缺失造成，但這些ASO藥物增加的并非整個(gè)蛋白、所以是否與肌肉功能相關(guān)并不肯定，即使有相關(guān)性蛋白閾值水平也不清楚。FDA當(dāng)時(shí)藥審部負(fù)責(zé)人Woodcock博士批準(zhǔn)Exondys 51的理由是DMD患者少、不能按正常疾病藥物審批要求，但BioMarin的同類藥物是做了三期臨床的（雖然失敗）。另一個(gè)理由是如果當(dāng)時(shí)不批準(zhǔn)那個(gè)藥物Sarepta將面臨破產(chǎn)，DMD新藥產(chǎn)出速度會(huì)更加緩慢。這個(gè)理由雖然超出了FDA的職能范圍但后來(lái)Sarepta的 DMD基因療法進(jìn)展確實(shí)為Woodcock挽回一些顏面。Vyondys 53悔棋的理由并未公開(kāi)。

加速審批的條件之一是廠家需要在上市后做驗(yàn)證對(duì)照試驗(yàn)，如果失敗需要撤市這個(gè)藥物。但是產(chǎn)品一旦上市后銷(xiāo)售與正常藥物無(wú)異，Exondys 51根據(jù)體重給藥、最高劑量每年可以賣(mài)100萬(wàn)美元。另外考慮到生物標(biāo)記改進(jìn)十分有限、類似藥物已經(jīng)失敗一個(gè)三期臨床，所以Sarepta并無(wú)動(dòng)力做這個(gè)三期。當(dāng)然也確實(shí)存在一些障礙。一是DMD患者本來(lái)不多、尤其是Exondys 51的適用人群只占13%，所以招募患者很困難。另外DMD是個(gè)非常嚴(yán)重疾病，之所以能上市就是因?yàn)榛颊呒覍僭谒礼R當(dāng)活馬醫(yī)的考慮下施壓FDA的結(jié)果，所以如果已經(jīng)可以買(mǎi)到這個(gè)藥物家長(zhǎng)不會(huì)讓孩子面臨50%分到對(duì)照組的可能去參加臨床試驗(yàn)。

FDA是世界新藥評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，但最近幾年隨著加速審批的大量出現(xiàn)和對(duì)三期臨床數(shù)量要求的下降開(kāi)始面臨多方質(zhì)疑。有些人認(rèn)為現(xiàn)在新藥產(chǎn)出持續(xù)走高是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)在下降，這兩個(gè)DMD的審批確實(shí)令FDA處于被動(dòng)辯解境地。允許更多藥物上市并不能幫助更多患者，因?yàn)樵谥Ц顿Y源飽和的情況下更多藥物上市只是改變了分配、一些其它疾病的有效藥物現(xiàn)在要讓出位置給這些南郭先生。支付部門(mén)如英國(guó)的NICE 通常根據(jù)自己的標(biāo)準(zhǔn)決定哪些藥物可以支付、取代了過(guò)去FDA的位置，但這些機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)水平參差不齊、不一定最適合患者需求。藥品評(píng)價(jià)高度復(fù)雜，F(xiàn)DA擁有世界最優(yōu)質(zhì)審批資源、包括外部專家組，理應(yīng)肩負(fù)起主裁判責(zé)任。FDA的名人堂里應(yīng)該懸掛更多反應(yīng)停而不是Exondys這樣的新藥批準(zhǔn)證書(shū)。

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