倍林達(dá)聯(lián)手阿司匹林降低中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)

2020年1月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天阿斯列康宣布其P2Y12受體拮抗劑倍林達(dá)在一個(gè)叫做THALES的大型三期臨床達(dá)到臨床終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募11，000位微中風(fēng)或高危移過性中風(fēng)，24小時(shí)內(nèi)在阿司匹林背景上分別使用一日兩次倍林達(dá)和安慰劑。結(jié)果用藥30天倍林達(dá)組顯著減少由中風(fēng)和死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)，但出血事件有所增加。具體數(shù)據(jù)要在以后學(xué)術(shù)會(huì)議公布。

【藥源解析】：中風(fēng)是一個(gè)超大市場，主要市場有220萬患者，是一個(gè)嚴(yán)重致殘、致死疾病。中風(fēng)本身并無有效藥物，現(xiàn)在的藥物都是通過降壓、降脂、降糖、抗凝間接降低中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。P2Y12受體是一個(gè)很老的靶點(diǎn)，其不可逆拮抗劑波立維曾經(jīng)是一代超重磅藥物。這個(gè)由賽諾菲發(fā)現(xiàn)、與施貴寶共同銷售的巨無霸在立普妥過期的短暫時(shí)間內(nèi)曾是藥王，但去年賽諾菲宣布退出心血管疾病、施貴寶Eliquis之后也沒有什么這方面資產(chǎn)，30年河?xùn)|30年河西。現(xiàn)在AZ的糖尿病業(yè)務(wù)原來有一半是施貴寶的。

波立維雖然貴為藥王，但專利過期后第一個(gè)季度就損失95%的銷售，顯示小分子藥物應(yīng)對專利過期能力不足的弱點(diǎn)。波立維是不可逆抑制劑，起效、停藥都較為緩慢。另外波立維需要2C19激活而很多人（尤其亞洲人）缺乏這個(gè)酶，所以有人對波立維不敏感。這在當(dāng)年老子退休找個(gè)兒子接班的所謂產(chǎn)品周期管理時(shí)代去開發(fā)一個(gè)換代產(chǎn)品是個(gè)沒有太多爭議的策略，倍林達(dá)因此應(yīng)運(yùn)而生。和阿司匹林這個(gè)一半是合作伙伴、一半是競爭對手的老藥比，倍林達(dá)的研發(fā)完全是另一個(gè)極端。阿司匹林是柳樹皮中水楊酸衍生物，神農(nóng)們即使沒想到這東西采藥累了靠柳樹休息時(shí)也可能剝一塊嘗嘗。而倍林達(dá)的發(fā)現(xiàn)則是藥物化學(xué)的環(huán)法自行車賽，從ATP一點(diǎn)點(diǎn)優(yōu)化成一個(gè)口服藥物。這中間還有一個(gè)過渡性產(chǎn)品叫Cangrelor，后賣給Medicine’s Company。MDCO雖然沒有從這個(gè)藥掙多少錢，但其PCSK9 RNAi藥物去年被諾華以97億收購，算是肯定了豪賭心血管疾病這個(gè)戰(zhàn)略方向。

倍林達(dá)不僅發(fā)現(xiàn)過程困難重重，其開發(fā)也是歷盡波折。中風(fēng)雖然是個(gè)超大適應(yīng)癥，但畢竟已有不少預(yù)防藥物、尤其是有同機(jī)理的幾個(gè)老藥。現(xiàn)在已經(jīng)不是90年代只要擊敗安慰劑就可以憑借新專利成為重磅藥物的時(shí)候，要想獲得支付部門認(rèn)同需要顯示與便宜老藥的優(yōu)勢。但類似機(jī)理要完勝談何容易，倍林達(dá)先后在三期臨床試驗(yàn)中被波立維、阿司匹林逼平。微小優(yōu)勢要消除疑問需要大型長期臨床，就是說需要大量投入。據(jù)統(tǒng)計(jì)現(xiàn)在開發(fā)倍林達(dá)已經(jīng)消耗37億美元，招募患者10萬左右。這哪里是什么神藥，這分明是站在了土豪的錢包上。如此巨額投入現(xiàn)在只獲得兩個(gè)適應(yīng)癥標(biāo)簽，而且市場吸收遠(yuǎn)不如預(yù)期。AZ曾經(jīng)希望這個(gè)產(chǎn)品能達(dá)到35億美元峰值年銷售，但2024年專利即將過期的倍林達(dá)去年只賣了15億左右。倍林達(dá)和后來的PCSK9、CGRP藥物令制藥界基本放棄了對傳統(tǒng)重磅藥物的幻想，常見病換代產(chǎn)品雖然適用人群大但也經(jīng)常不如首創(chuàng)小適應(yīng)癥藥物。站在巨人肩膀上雖然看的更遠(yuǎn)一點(diǎn)，但不如坐地上第一個(gè)看到某個(gè)獨(dú)特風(fēng)景。

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