新藥與候選新藥

2020年2月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

20200205

這次疫情仍然沒有得到顯著緩解。雖然采取了嚴格隔離措施和最大化醫(yī)療援助，但新冠病毒依然肆虐。無論科研人員還是普通百姓都希望盡快找到能夠控制新冠的有效藥物，一個最快的辦法就是老藥新用、即把已經(jīng)上市或有人體數(shù)據(jù)的其它疾病藥物借來用于治療新冠。最近幾天看最有前景的藥物是吉利德科學(xué)為埃博拉病毒開發(fā)的廣譜抗病毒藥物瑞得西韋，一時間廟堂依之為長城、草野望之如時雨。那么這個藥成功的可能性有多大呢？

藥物在人類疾病治療中的作用毋庸置疑，所以一般人聽到藥字自然認為利大于弊。對于上市藥物來說這是正確的，但上市藥物只是有生物活性化合物或生物大分子的極小部分。現(xiàn)在FDA批準的藥物加起來可能還不到2000，而篩選過的化合物和抗體應(yīng)該在數(shù)十億以上。90%以上進入臨床的候選藥物以失敗告終，究其原因主要是療效和安全性不行。療效和安全性其實是相關(guān)的兩個性能指標，有些時候療效不行是因為安全性限制無法達到有效劑量，所以新藥更準確的評價是治療窗口、即在有效劑量上有一定安全空間。大多數(shù)候選藥物沒有足夠治療窗口，而只有細胞活性數(shù)據(jù)的瑞得西韋連候選藥物都算不上、因為新冠動物模型數(shù)據(jù)缺失。

昨天公布的瑞得西韋細胞活性數(shù)據(jù)是0.77uM，即在一定時間內(nèi)抑制50%新冠生長的藥物濃度。化合物需要多好細胞活性才能成藥并無一定之規(guī)，因為每個細胞體系的靈敏度和預(yù)測性不同、抑制50%病毒增長是否足夠也因毒而異。另外藥物到了體內(nèi)還會與血漿蛋白結(jié)合、有多少能到肺部這個可能靶標組織未知，直接面對病毒的游離藥物要到uM水平有時可能需要很高劑量。因為安全性限制一般小分子藥物臨床劑量不要超過1克，否則可能有脫靶毒性。考慮到藥物分布、蛋白結(jié)合、內(nèi)源性配體競爭等因素反推一般藥物在體外細胞或蛋白的活性應(yīng)該在nM水平，這個數(shù)值也可以通過動物實驗有效劑量的組織暴露濃度驗證。當(dāng)然這個規(guī)則有不少例外。

針對各種靶點有~1uM活性的化合物有很多，但只有極個別能成為藥物。昨天一位業(yè)界人士說找到uM水平化合物只能作為小組會報告進展，遠不足以向社會通報。作為一個隨機對照，昨天公布的數(shù)據(jù)包括一個抗瘧老藥氯喹、也有1uM抑制新冠活性。如果篩選更多化合物很可能找到比瑞得西韋活性更高的化合物，但依然大概率短期內(nèi)找不到藥物，原因是活性只是藥物諸多性質(zhì)中的一個、還有很多其它性質(zhì)需要優(yōu)化。瑞得西韋在埃博拉的細胞模型活性在兩位數(shù)nM水平，但在臨床試驗中與無藥歷史對照類似、療效低于同實驗的兩個抗體藥物。同樣劑量下在活性弱10倍的新冠病毒臨床按理說會更弱。

當(dāng)然這個藥物可能在肺的分布更多、或新冠只需要抑制20%即可被患者免疫系統(tǒng)控制，所以也不一定就肯定失敗。但是這些假說需要實驗驗證，這正是瑞得西韋所缺乏的。同時還需要的是瑞得西韋在動物體內(nèi)抑制新冠的能力和是否現(xiàn)在沒想到的副作用，以前SARS曾有體內(nèi)抑制反而增加病毒數(shù)量的報道。瑞得西韋矮子里拔將軍最可能有效不等于就應(yīng)該馬上上臨床試驗，大概率現(xiàn)在所有線索都無法成藥。藥物是我們的好朋友、但一個化合物成藥之前我們要假設(shè)它是我們的敵人，不能把國統(tǒng)區(qū)戴眼鏡的都當(dāng)成余則成。大役當(dāng)前控制疫情是壓倒一切的任務(wù)，發(fā)現(xiàn)新藥和新知識都要從長計議。

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