城門再度失火，池魚泰然自若

2020年2月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天WashU的科學(xué)家公布了一個叫做DIAN-TU的阿爾茨海默癥二/三期臨床試驗(yàn)頂層數(shù)據(jù)。這個試驗(yàn)招募490位顯性遺傳阿爾茨海默氏癥患者（ADAD），分別使用禮來的粉狀蛋白抗體solanezumab、羅氏的粉狀蛋白抗體 gantenerumab、和安慰劑。今天公布的數(shù)據(jù)來自對194位患者平均跟蹤5年、最長7年的觀察，結(jié)果兩個藥物都未能改善認(rèn)知功能，錯過試驗(yàn)一級終點(diǎn)。受此消息影響禮來一度下滑5%，但后來反彈僅小幅下滑。已經(jīng)遞交同類藥物Aducanumab上市申請的百健則未受影響，以小幅上揚(yáng)收盤。

【藥源解析】：AD是現(xiàn)在威脅人類健康的最嚴(yán)重疾病之一，粉狀蛋白則是最有希望的靶點(diǎn)。粉狀蛋白不僅是AD最有標(biāo)志性的病理特征，而且有人體基因?qū)W支持與AD發(fā)病有關(guān)。但目前為止已有四個粉狀蛋白抗體失敗共九個三期臨床，另有四個BACE（beta分泌酶）抑制劑、三個gama分泌酶抑制劑顯示惡化疾病。這兩個抗體都失敗過幾個更大的三期臨床，solan三年前感恩節(jié)的失敗令禮來傷了不少元?dú)狻５驗(yàn)檫@些試驗(yàn)人群不夠單一、可能錯過最佳介入時間、劑量沒有最大化、跟蹤時間也較短等因素，所以有了今天這個在ADAD 的長期跟蹤試驗(yàn)。

ADAD 只占AD患者的1%，但發(fā)病機(jī)理相對清楚，是因?yàn)槿齻€與粉裝蛋白和AD都有關(guān)的基因（APP, PSEN1, PSEN2）其中一個變異引起。這些患者幾乎注定要得AD，而且最早30幾歲就可能發(fā)生。好像最初AD的定義是指40歲以下發(fā)生認(rèn)知功能障礙的疾病，后來擴(kuò)大到所有粉狀蛋白異常的認(rèn)知障礙。這個試驗(yàn)觀察時間也比以前的三期臨床長不少，平均為5年。雖然不是所有患者都一開始使用了最高劑量，但相當(dāng)比例患者后來使用了4-5倍起始劑量的這兩個抗體藥物。這個試驗(yàn)患者介入時間較早，有的尚無任何癥狀。早期用藥、最高劑量、相對單一人群、長時間觀察仍未能顯示足夠療效令粉狀蛋白假說更加雪上加霜。

這個領(lǐng)域唯一成功的是去年百健與合作伙伴衛(wèi)材的aducanumab高劑量組（10毫克）在Emerge三期臨床結(jié)果，但也錯過兩個二級終點(diǎn)、低劑量組錯過所有試驗(yàn)終點(diǎn)。另外一個一模一樣叫做Engage的三期臨床中高低劑量則錯過所有試驗(yàn)終點(diǎn)。這些抗體雖然都針對粉狀蛋白，但結(jié)合位點(diǎn)各不相同，所以每個藥物理論上可能效果各不相同。但adu和gante結(jié)合位點(diǎn)非常接近、也都與粉狀蛋白寡聚體和沉淀結(jié)合，今天這個試驗(yàn)結(jié)果多少有點(diǎn)城門失火、殃及池魚的味道。當(dāng)然這個試驗(yàn)樣本較小、可能受噪音影響較大，但也不排除Emerge是個假陽性結(jié)果。停擺的時鐘一天也有兩次時間是對的。

粉狀蛋白在AD與瑞得西韋在新冠病毒治療有一定相似之處，二者都是非常緊迫疾病治療最有可能成功的藥物。遺憾的是疾病不會因?yàn)槲覀円呀?jīng)傾其所有拿出手中最好的藥物就舉手投降，粉狀蛋白已經(jīng)被多種藥物在若干大型三期臨床圍攻，但現(xiàn)在看即使優(yōu)化最好的adu也療效輕微、甚至可能只是個統(tǒng)計噪音。我們當(dāng)然希望瑞得西韋在新冠病毒治療中運(yùn)氣更好一點(diǎn)，但是大家要知道藥物是非常罕見的物質(zhì)。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)有一定活性、在人體有一定耐受性的化合物離安全有效藥物還有距離。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★