三期臨床失敗原因

2020年2月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)自1月23日武漢封城以來中國(guó)已經(jīng)啟動(dòng)了近120個(gè)針對(duì)COVID19新冠病毒的中西藥臨床試驗(yàn)。雖然今天科技部生物中心宣布抗瘧老藥氯喹在一系列臨床指標(biāo)如重癥化率、肺部影像等顯著優(yōu)于對(duì)照組，因此將被列入新版新冠肺炎治療方案，但多數(shù)這些試驗(yàn)將以失敗告終。今天我們就介紹一下最近十年三期臨床失敗的原因。

【藥源解析】：在加速審批制度開始之前，新藥上市要在嚴(yán)格臨床試驗(yàn)中證明比標(biāo)準(zhǔn)療法、至少比安慰劑更安全、有效、或使用更方便。新藥開發(fā)十分漫長(zhǎng)，但和職業(yè)聯(lián)賽類似大概可分為常規(guī)賽和季后賽。臨床前、一期、二期臨床雖然總時(shí)間很長(zhǎng)，但加起來可以算成常規(guī)賽季，目的是篩選出真正有資格參加季后賽的球隊(duì)，三期才是真正決定優(yōu)劣的比賽。很顯然如果常規(guī)賽季比賽正規(guī)、足夠嚴(yán)格、場(chǎng)次足夠多，真正的優(yōu)秀球隊(duì)會(huì)被選到季后賽。加速審批在一定程度上改變了這個(gè)格局，因?yàn)橛行┧幬锟梢愿鶕?jù)無對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果暫時(shí)批準(zhǔn)上市、然后再在對(duì)照試驗(yàn)中驗(yàn)證優(yōu)勢(shì)，這個(gè)后面再講。

但是如果常規(guī)賽季打假球、興奮劑檢測(cè)不得力、或賽季太短，則可能把實(shí)力不足的球隊(duì)送到季后賽。這樣球隊(duì)可能并不代表這個(gè)聯(lián)賽的最高水平、在正規(guī)比賽環(huán)境下實(shí)力會(huì)露餡。去年IDEA Pharma的CEO Mike Rea分析了2008-2017這10年失敗的846個(gè)三期臨床，結(jié)果發(fā)現(xiàn)因無法招募患者失敗的三期高達(dá)50%、另有7%因?yàn)樯虡I(yè)原因失敗，只有18%因?yàn)榀熜Р蛔恪?%因?yàn)榘踩郧芳咽　＿@與1998-2008年失敗的分布差別較大（57%因?yàn)榀熜А?7%因?yàn)榘踩浴?2%因?yàn)樯虡I(yè)原因）。無法招募患者有多種原因，一個(gè)明顯的原因是企業(yè)執(zhí)行力欠佳、找不到足夠病人，但也可能廠家立項(xiàng)時(shí)錯(cuò)誤判斷了疾病領(lǐng)域的社會(huì)需求。現(xiàn)在制藥業(yè)向罕見病傾斜，罕見病因?yàn)榛颊呱佟⒄心茧y度較大。通過AA上市藥物因?yàn)榛颊卟辉该半U(xiǎn)被分到對(duì)照組，入組難也可以理解。Sarepta的DMD藥物Exodys51是這兩個(gè)因素的組合，上市三年還沒開始三期臨床。

但這些因素可能還無法解釋50%這個(gè)高比例。一個(gè)更系統(tǒng)性的原因可能是臨床前、一期、二期這些常規(guī)賽要求不嚴(yán)，小動(dòng)作不吹、尿檢不及時(shí)等。到了三期要與標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)陣但數(shù)據(jù)并不突出，患者沒有動(dòng)力冒這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)所以招募困難。另外賭博心理令多家企業(yè)追逐少數(shù)優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，但必須得有人輸、到了三期明顯落后的企業(yè)可能會(huì)放棄繼續(xù)燒錢。去年Rea還做過另一個(gè)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)幾個(gè)企業(yè)在2014-2018年期間新產(chǎn)品銷售額超過研發(fā)投入。下半?yún)^(qū)的8個(gè)藥廠這期間上市產(chǎn)品銷售總額為555億，而研發(fā)投入?yún)s高達(dá)1866億，說明有不少東郭先生。歸根到底，廠家和患者對(duì)三期藥物的價(jià)值缺乏信心是最核心原因。以前市場(chǎng)可以接納南郭先生所以這個(gè)問題沒有顯露出來。

新冠三期臨床患者參與的動(dòng)力雖然與上面說到的情況截然相反，但報(bào)以最大希望的瑞得西韋試驗(yàn)招募并不順利。這里面問題和其它三期失敗主要原因還是同一個(gè)，核心問題還是我們對(duì)這個(gè)產(chǎn)品了解太少。針對(duì)新冠病毒目前這個(gè)藥物只有一個(gè)公開發(fā)表的細(xì)胞學(xué)數(shù)據(jù)，尚無交叉驗(yàn)證。別說一個(gè)細(xì)胞數(shù)據(jù)，就是二期臨床如果別無分店、沒有其他人重復(fù)都不能全信。從已知數(shù)據(jù)看這個(gè)藥物即使有效也不會(huì)有特效、最可能在某個(gè)特定人群有一定療效。但這個(gè)藥物的有效劑量、對(duì)不同階段新冠患者發(fā)病過程的影響等重要性質(zhì)還缺少直接、間接數(shù)據(jù)，所以臨床設(shè)計(jì)不得已要加入多種限制以保證背景相對(duì)干凈、希望需要睜大眼睛才能看到的有限療效信號(hào)不被錯(cuò)過。雖然新冠這樣嚴(yán)重緊急疾病可以容忍更多不確定性，但是不確定性也不可避免地令這個(gè)藥在三期自縛手腳、動(dòng)了患者招募這個(gè)當(dāng)今世界三期臨床頭號(hào)殺手的奶酪。

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