法匹拉韋上市，病毒的病毒?

2020年2月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：2月16日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了海正藥業(yè)的仿制藥法匹拉韋用于其它抗流感病毒藥物治療無效或效果不佳時成人新型或復(fù)發(fā)流感的治療。法匹拉韋(英文名favipiravir，商品名Avigan)是一種RNA聚合酶抑制劑/假底物，由日本富山化工制藥公司開發(fā)。這個產(chǎn)品已經(jīng)于 2014年3月在日本批準(zhǔn)上市，用于治療新型和復(fù)發(fā)型流感。據(jù)國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控稱，法匹拉韋是目前對新冠肺炎初步顯示出良好臨床療效的極少數(shù)幾個藥物之一。

【藥源解析】：法匹拉韋雖然作為二線流感藥物批準(zhǔn)，但顯然項莊舞劍、意在沛公。這個批準(zhǔn)一是令醫(yī)生標(biāo)簽外使用治療新冠成為可能，二是如果在新冠療效可靠可以快速向社會提供這個藥品。法匹拉韋和瑞得西韋、氯喹一樣都在兩周前發(fā)表的新冠細胞活性實驗中顯示一定活性，但這三個藥物各有特點。瑞得西韋活性最高，但尚未在任何國家上市。法匹拉韋新冠活性要弱70倍左右，但這個產(chǎn)品已經(jīng)在日本上市用于流感。這兩個藥物都是機制相對清楚的抗病毒藥物，氯喹雖然活性不錯但機制要模糊很多。氯喹本是個抗瘧藥、后發(fā)現(xiàn)可以治療關(guān)節(jié)炎，還有比較可靠的數(shù)據(jù)顯示可能降血糖。作為藥物氯喹有一個非常獨特的性質(zhì)就是在組織的深度分布，其200L/kg的Vd即使不是記錄也是前幾名。雖然根據(jù)游離藥物理論各組織游離藥物濃度相同，但這個分布特征可能對肺部疾病起了積極作用。

法匹拉韋和瑞得西韋都是病毒RNA聚合酶抑制劑/假底物。病毒本身并無自理能力，需要借助宿主細胞內(nèi)復(fù)制機制，所以算不算生命還有爭議。這兩個藥物的工作機制是以其人之道還治其人之身，可以說是病毒的病毒。什么意思呢？這兩個藥物都是前藥，即本身并無殺毒能力。進入細胞后與病毒類似也是借助宿主細胞內(nèi)的設(shè)施搖身一變，這些代謝產(chǎn)物之于病毒如同病毒之于人體。病毒RNA要復(fù)制需要核糖核酸作為原料，而病毒會錯誤地把這兩個藥物的活性代謝產(chǎn)物當(dāng)作核糖酸編入RNA中，這些假冒核糖酸積累到一定程度會導(dǎo)致病毒死亡。法匹拉韋結(jié)構(gòu)簡單，是個氫鍵控制堿基開環(huán)類似物。瑞得西韋是另一副打扮，但最后目的都是制造殘次RNA。

這個思路其實不僅在抗病毒藥物中使用，在抗癌藥研發(fā)中也有應(yīng)用。一個技術(shù)是用核酸類似物干擾端粒體的合成。端粒體是基因末端的一段簡單重復(fù)以保護基因組的穩(wěn)定性，細胞每分裂一次就會丟失一段端粒體。端粒體短到一定程度細胞就退出歷史舞臺了，所以端粒體也作為生物年齡的一個標(biāo)志。據(jù)說FDA在考慮用這個指標(biāo)作為長壽藥物的臨床終點，因為死亡這個硬指標(biāo)需要太長臨床試驗才能看出差別。與正常細胞不同，腫瘤細胞需要多次分裂而不死亡，所以有修補端粒體的機制。核糖酸類似物也可以迷惑腫瘤細胞制造豆腐渣端粒體，引起腫瘤細胞死亡。核糖酸通常極性太大無法進入細胞，所以要用簡單前藥。這個策略只是更廣泛酶底物藥物的一個例子，還有其它酶底物藥物如產(chǎn)生ROS的還原酶底物在臨床開發(fā)中。這類藥物與傳統(tǒng)的抑制劑不同，并不是直接抑制酶活性、而是利用酶活性制造有毒物質(zhì)。無論理論上講的多熱鬧、法匹拉韋要證明在新冠治療安全有效還要經(jīng)過嚴格臨床試驗，這類試驗已經(jīng)開始。

最后講一下為什么細菌藥物比較多而病毒藥物開發(fā)困難。雖然某些病毒感染如HIV、HCV已有比較好藥物，但和細菌比起來病毒要更難對付。雖然病毒和細菌都是微生物，但二者有很大區(qū)別。細菌是正經(jīng)生物體，可以獨立生活、保護自己，而病毒則靠寄生。細菌因為能自力更生所以在數(shù)億年的內(nèi)戰(zhàn)中合成了大量可以殺死競爭細菌的抗菌物質(zhì)，即大家熟知的抗生素。人類利用了這個寶貴資源，分離出幾類非常重要的抗生素。如果不是這些抗生素的存在，憑制藥界的能力找到殺菌藥會和殺病毒藥同樣困難，純?nèi)斯ぴO(shè)計的抗菌藥物只有幾個。細菌雖然也找到了對付病毒的辦法如CRISPR，但這個技術(shù)目前主要用于罕見病治療、而且離上市也有很長距離。至于病毒自己因為基因內(nèi)存十分有限，根本沒有能力合成抗生素那么復(fù)雜的代謝產(chǎn)物、所以人類只能自力更生了。