初生牛犢不怕虎，A.I.發(fā)現(xiàn)抗菌素

2020年2月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近《細胞》雜志發(fā)表了一篇MIT、哈佛、Broad、McMaster科學家合作通過人工智能發(fā)現(xiàn)廣譜抗菌素的文章。作者先在自己的抗菌實驗中篩選了1700個FDA批準藥物和800個活性天然產(chǎn)物，然后讓AI對120個活性化合物和無活性化合物的分子特征深度學習。AI用這個知識去到一個6000多個進入臨床研究的化合物庫中去尋找可能活性化合物，99個最可能化合物中有51個還真有活性。其中一個JNK1抑制劑在動物實驗中顯示對耐藥菌的活性，但抗菌機制與JNK無關(guān)、而是降低細菌細胞膜的質(zhì)子梯度。然后AI到一個15億化合物的線上數(shù)據(jù)庫去釣魚發(fā)現(xiàn)了23個疑似化合物，其中兩個化合物經(jīng)實驗驗證確實有較高廣譜抗菌活性。

【藥源解析】：這個工作短時間、低投入利用AI或機器學習（ML）發(fā)現(xiàn)了幾個活性較高的抗菌素是個不小的成就，業(yè)界有人稱之為AI的環(huán)法自行車賽。但是這個工作基本思路與傳統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系（SAR）分析并無本質(zhì)區(qū)別，與用統(tǒng)計回歸分析SAR的QSAR更只是度的區(qū)分。有人說這個成功是因為這個ML的描述語言更加豐富，即描述分子特征的參數(shù)更為多樣和精確，但這個有待其它靶點來驗證。據(jù)我不可靠記憶10年前就有上百分子特征參數(shù)，但一般藥物化學家分析SAR也就關(guān)注10來個參數(shù)。參數(shù)太多可能令SAR失去理化根據(jù)。

這個工作找到最廣譜、活性最好的兩個化合物結(jié)構(gòu)都比較怪異，多數(shù)今天的化學家不會愿意優(yōu)化這樣的結(jié)構(gòu)。第一個是一個硝基疊氮化合物通過另一個疊氮鍵鏈接的二聚體（共三個疊氮鍵、兩個硝基），這個結(jié)構(gòu)更適合做火箭燃料而不是抗菌素。第二個基本上是百浪多息和諾沙星的偶聯(lián)體。百浪多息是人類第一個使用的抗菌素，而諾沙星則是60年代發(fā)現(xiàn)的喹諾酮類抗菌素的一員。有趣的是這是兩類少見的人工合成抗菌素，區(qū)分于來自細菌自己合成的抗菌素（這類抗菌素嚴格說才是抗生素）。不僅如此，這兩個藥物都與瘧疾有著不解淵源。百浪多息是由當年P(guān)erking試圖合成抗瘧天然產(chǎn)物奎寧得到的副產(chǎn)物衍生而來，而喹諾酮則是來自生產(chǎn)抗瘧藥物氯喹的副產(chǎn)物。沒錯，這個氯喹正是現(xiàn)在用于新冠病毒治療的氯喹。陰謀論可能要說瘧原蟲才是制藥工業(yè)總設(shè)計師。

最先進的AI技術(shù)找到最早的兩類抗菌素確實有點意思。從藥物設(shè)計角度講把百浪多息和諾沙星偶聯(lián)起來并非神來之筆，之所以沒有人做一是因為磺胺藥本身因為毒性問題已經(jīng)逐漸被淘汰，二是如果想利用兩種殺菌機制最好還是使這兩類藥物組合，因為劑量和給藥時間都可以分別控制。所以這個發(fā)現(xiàn)不意味著AI將威脅化學家的工作，但也顯示了AI的一個基本特征，即初生牛犢不怕虎。AI可以作為另一個視角，提醒化學家其它可能。如同MSWord里的同義字提示，你可以決定用哪個詞、但你不一定腦子里永遠都有所有的同義詞，而這是AI的強項。

經(jīng)驗與偏見很難分開，藥物化學家引以為自豪的經(jīng)驗有時也可能成為束縛。抗生素本身就是一類經(jīng)常與藥物化學知識相悖的特殊藥物，當年Lipinsky總結(jié)RO5時是把抗生素排除在外的。所以有個機制提醒所有可能是好事。百浪多息來自染料、硝酸甘油來自炸藥，史迪奇沒人看得上但后來證明是個很好的朋友。當然體外活性只是藥物的一個性質(zhì)，這些藥物是否可以作為抗菌藥安全使用有待更深入的研究。

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