向新冠宣戰(zhàn)

2020年2月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

untitled

新冠造成全球大流行的風險與日俱增，甚至可能成為象流感一樣的季節(jié)性流行疾病。今天就講一講對抗這個病毒的幾個核心挑戰(zhàn)和策略。

新冠病毒的第一個危險特征是隱蔽性，即輕癥甚至無癥狀帶毒者可以傳播。一個解決辦法是定期篩查所有人。但這需要有非常準確的檢測手段，因為即使極低的假陽性、假陰性率也會造成大量過度檢查和漏檢。考慮到新冠感染80%以上為輕癥所以更切合實際的辦法是找到治療藥物或疫苗。但這就涉及新冠病毒的另外兩個主要難題，即我們對其病毒學(xué)理解的缺乏和當前新藥發(fā)現(xiàn)評價系統(tǒng)的殘缺。

新冠是一大類病毒的一員，但絕大多數(shù)冠狀病毒不能感染人。現(xiàn)在已知有7個成員可以傳染人（HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, SARS-CoV即非典，MERS-CoV、SARS-CoV2即新冠）但其中4個只造成普通感冒。即使毒性很大的SARS、MERS、新冠也有大量患者沒事，所以真正的威脅是部分冠狀病毒對部分人群的侵犯。哪類人群危險、病毒的哪些改進帶來了武功突飛猛進是關(guān)鍵的知識空白。病毒與宿主的交戰(zhàn)非常復(fù)雜，隨著時間此消彼長、三十年河?xùn)|三十年河西，甚至人類基因組里還有5%左右的病毒片段。雖然新冠病毒與非典病毒有80%序列一致、有限的病理數(shù)據(jù)顯示對肺和免疫系統(tǒng)的影響也很相似，但我們對這個病毒如何造成嚴重傷害的機制理解非常少。與非典不同，感染者或者基本沒事或者面臨死亡威脅，但什么因素造成了重癥的發(fā)生現(xiàn)在未知，據(jù)專家估計要搞清楚需要很長時間。

與幾乎沒有危害的其它HCoV比，這兩個病毒有若干非結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白發(fā)生了變異，所以已經(jīng)有一些研究可以作為尋找新藥的線索。病毒要在宿主長期存活需要進入宿主細胞、利用宿主細胞復(fù)制自己、抵御宿主免疫系統(tǒng)。新冠通過ACE2進入細胞，但這似乎不是其武功的關(guān)鍵，因為另一個類似病毒NL63也通過ACE2進入細胞但幾乎沒什么毒性。當然可能新冠的結(jié)合力更強、或有其它輔助受體的幫助，也可能新冠與ACE2結(jié)合后進入細胞能力更強。ACE2小鼠基因敲除似乎后果不嚴重，但有研究顯示人體ACE2下調(diào)會影響免疫功能、降低清除病毒能力。長期感染新冠病毒后患者ACE2水平下降，所以阻止新冠與ACE2結(jié)合是個治療思路。阻止病毒復(fù)制是個傳統(tǒng)思路，但這個策略在長期病毒感染治療效果較好。急性感染如流感治療則效果平常，但也不失一個方向，現(xiàn)在大家對瑞德他韋還是抱有很大希望。針對病毒表面蛋白的抗體藥物相對容易發(fā)現(xiàn)，也是個重要方向。Crispr是細菌發(fā)現(xiàn)的應(yīng)對病毒入侵工具，現(xiàn)在雖然還不是很成熟但也可以作為一個策略直搗病毒RNA老巢。這個技術(shù)的一個優(yōu)勢是可以根據(jù)病毒變異情況隨時改變藥物。

新冠病毒雖然感染肺部，但重癥患者進入ICU并不都是因為呼吁困難、本質(zhì)可能更是個免疫疾病。人體與病毒長期共存練就了免疫功能，天然免疫系統(tǒng)的建立主要是因為病毒和細菌的不斷騷擾、其中以干擾素（IFN）系統(tǒng)為主力部隊。對抗宿主天然免疫應(yīng)答也是病毒不斷完善的生存技術(shù)，從普通HCoV向新冠的蛻變可能是因為部分變異基因合成了抑制IFN系統(tǒng)的蛋白。有研究顯示非典病毒雖然產(chǎn)生大量應(yīng)該誘導(dǎo)宿主IFN合成的雙鏈RNA但實際上并無IFN合成，說明部分系統(tǒng)被病毒阻斷。對非典患者的尸檢也發(fā)現(xiàn)一型IFN水平很低，所以恢復(fù)IFN通路是一個治療思路。這個策略有可能降低輕癥向重癥的轉(zhuǎn)化率、所以意義更為重大。這次新冠臨床治療IFN是個主要藥物，但系統(tǒng)給藥在關(guān)鍵組織不一定能達到足夠暴露濃度。利用感染細胞的特有生物過程誘導(dǎo)局部IFN生成的藥物可能會更有效，這個策略也已經(jīng)有一些線索。

最后一個重要空白是新藥評價系統(tǒng)的殘缺。雖然新冠是去年底才出現(xiàn)的病毒、此前制藥界對它一無所知，但現(xiàn)在已有200多個臨床試驗在進行。顯然多數(shù)試驗將以失敗或無結(jié)果告終，造成這個局面最主要原因是沒有臨床前藥物的遴選和評價機制。每個假說都很粗糙、五十步笑百步，患者成了檢驗真理的唯一標準。因為小鼠ACE2與人受體結(jié)構(gòu)有差異，所以非典病毒進入小鼠細胞效率較低、估計新冠也類似。但現(xiàn)在的基因技術(shù)可以把人ACE2受體植入活體小鼠細胞中，藥物在這類模型中的表現(xiàn)將是個關(guān)鍵的評價標準。新冠的真正死亡率可能在1%以下，所以任何藥物如果能造成1%死亡率或較高比例嚴重不良反應(yīng)如肝損傷都不應(yīng)該使用。但現(xiàn)在很多進入臨床的藥物在使用劑量下缺少足夠安全性數(shù)據(jù)，尤其是與其它基礎(chǔ)藥物如激素、IFN聯(lián)用時的安全性。這些問題都需要在進入臨床前就解決。

雖然病毒經(jīng)常被擬人化說成很狡猾但實際并無殺人動機，道理很簡單、宿主死了病毒也得死。新冠病毒的出現(xiàn)基本靠隨機變異，但我們對抗新冠不能依靠隨機藥物。Let's hope our wits will beat their genes。

20200227-1