黑色多瑙河：Danube試驗失敗

2020年3月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

Munger-Knowing-What-you-Dont-know

【新聞事件】: 今天阿斯列康宣布其PD-L1藥物Imfinzi與CTLA-4抗體tremelimumab 組合在一個叫做Danube的三期臨床作為晚期膀胱癌一線療法未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)化療，延長患者生存期。這個試驗的一級終點(diǎn)是Imfinzi單方在PD-L1高表達(dá)（>25%）人群、復(fù)方在所有人群與標(biāo)準(zhǔn)化療比對OS的影響。Imfinzi已經(jīng)在2017年通過加速審批通道批準(zhǔn)用于晚期膀胱癌的二線治療、這也是Imfinzi的第一個批準(zhǔn)適應(yīng)癥，今天這個試驗的失敗可能會影響這個標(biāo)簽。

【藥源解析】: 膀胱癌是PD-1藥物最早的適應(yīng)癥之一，現(xiàn)在前五個PD-1藥物都已經(jīng)批準(zhǔn)用于晚期膀胱癌的二線治療、K藥和T藥還在部分一線人群獲得標(biāo)簽。但是這些批準(zhǔn)多是通過加速審批通道依靠應(yīng)答率上市，在對照試驗中比已有藥物的延長OS的例子有限。其中T藥成為第一個在上市后驗證試驗被化療逼平的PD-1藥物（Imvigor-211試驗），顯示PD-1藥物的局限性。今天這個試驗雖然是一線人群，但是Imfinzi在二線標(biāo)簽的一個驗證性試驗，所以這個失敗可能會影響二線標(biāo)簽。當(dāng)然T藥雖然在二線驗證試驗中失敗標(biāo)簽也沒有被FDA撤銷，所以Imfinzi可能受到同樣對待。盡管醫(yī)生在使用時會考慮試驗證據(jù)所以顯示生存優(yōu)勢的K藥會有更多醫(yī)生使用，但仍有很多人質(zhì)疑FDA在藥物AA上市后驗證試驗失敗仍不撤市的決定。就連AA制度是否被濫用、甚至本身是否合理都有人不斷質(zhì)疑。

而這里面確實也有一些倫理悖論。AA的本意是冒一定風(fēng)險讓危重病人盡早使用療效不太確定的藥物，但使用風(fēng)險越小、有效幾率越大，你要求上市后做驗證試驗的阻力就越大、也越缺少倫理支持。反過來如果風(fēng)險很大、有效幾率很小，你提前上市讓病人使用又有了倫理問題。不排除有些疾病存在一個合理的窗口，但AA到底應(yīng)該在多大范圍內(nèi)普及確實是個需要嚴(yán)肅討論的問題。如同現(xiàn)在的新冠病毒，多數(shù)人都會支持制藥界拿出最可能成藥的產(chǎn)品讓病人試一下。但很多時候等待才是最合理的選擇，如果你不能估計每種療法的風(fēng)險與收益、do nothing至少同樣有道理。有人說病人已經(jīng)病危哪能等，但通過對AA上市藥物的研究顯示提前使用藥物真正幫助患者的時候并不多。也有人問如果你是患者你會不會還反對使用這類藥物。當(dāng)然如果是我自己我也確實可能會使用這類藥物，但這只能說明我和多數(shù)人一樣在恐懼的時候也會做出不理智決定、不能說明藥物本身值得使用。

Imfinzi是AZN最重要的抗癌產(chǎn)品之一，因為PACIFIC的神來之筆成為第一個用于三期肺癌治療的藥物，但除此之外Imfinzi的表現(xiàn)就乏善可點(diǎn)了、尤其是與trem的組合。Imfinzi/trem 組合在一線肺癌的Mystic試驗曾是AZN最重要的晚期試驗、結(jié)果徹底失敗。和Mystic試驗一樣，多瑙河試驗為了增加成功率也在中途改變了試驗終點(diǎn)。免疫療法不擅長的PFS從一級終點(diǎn)中去掉，單方也集中在PD-L1高表達(dá)人群。Imfinzi/trem 組合目前尚無任何勝績，另一個類似組合Nipi也只在惡黑占據(jù)一小塊地盤、卻消耗了施貴寶大量資源和寶貴時間。從臨床前數(shù)據(jù)看，PD-1/CTLA-4組合如果失敗PD-1應(yīng)該是拖后腿的那一個，但事實證明CTLA-4不僅單方治療窗口比PD-1差很多、而且作為合作伙伴在幾乎所有重要腫瘤與PD-1組合都不如樸素的化療。IO-IO組合雖然看上去更高大上，但實戰(zhàn)能力非常有限。今天這個試驗結(jié)果從很多方面、不同層次說明了新藥發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜性，多數(shù)中早期數(shù)據(jù)不能預(yù)測最終結(jié)果、即使對于專業(yè)人士很多直覺也都是錯誤的。

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