James P. Allison博士會獲得若貝爾獎嗎？

2015年4月22日 | Filed under: 人物簡介,文獻綜合 | Posted by: 裘峻

James P.Allison博士（左）和Jedd D. Wolchok博士（右）

James P.Allison博士這段時間有點忙，忙著獲獎，這個獎那個獎就差若貝尓獎了。Allison最近在灣區(qū)領(lǐng)了一個重大突破獎，獎金三百萬，比諾貝爾獎獎金還高。Allison忙完獲獎就是到處演講，腫瘤界各種大會小會都希望他去給Keynote speech。當然不上檔次的會他也不去。這幾年腫瘤免疫治療開始火起來，Allison博士被譽為現(xiàn)代腫瘤免疫治療的奠基人。不過他自己并不以此自居，認為前輩William Coley博士是真正的腫瘤免疫療法的奠基人。不過當年只知道腫瘤免疫治療有成功的案例，但是并不知道如何產(chǎn)生療效。現(xiàn)在就完全不同了，不僅知道怎么工作，而且知道怎么工作的更好。Allison博士有兩個重要的發(fā)現(xiàn)：一是發(fā)現(xiàn)T細胞表面抗原受體，T細胞就靠這種表面受體去識別并且攻擊帶有某種表面抗原的病毒或者細胞。另外一個發(fā)現(xiàn)并證明CTLA-4能抑制T細胞活性。

眾所周知，免疫功能失調(diào)與上百種疾病有關(guān)，免疫功能低下則與感染和腫瘤逃逸有關(guān)，免疫功能過強則與自身免疫系統(tǒng)疾病有關(guān)。九十年代中期，筆者所在舊金山UCSF的簡悅威院士的試驗室試圖用腺病毒攜帶CTLA-4，通過激活CTLA-4來抑制T細胞，治療自身免疫系統(tǒng)疾病；而同在灣區(qū)加州大學貝克萊分校的Allison發(fā)現(xiàn)抑制CTLA-4激活T細胞可以抑制黑色素腫瘤細胞的生長。可見同一個蛋白可以通過激活或者抑制的調(diào)節(jié)來治療不同的疾病。

Mederax是最旱開發(fā)治療性抗CTLA-4抗體的生物制藥公司之一。Allison博士為了證明抑制CTLA-4是一個可行的腫瘤免疫療法，毅然離開貝克萊來到Memorial Sloan Kettering癌癥中心，擔任ludwig免疫治療中心的主任。與黑色素瘤臨床專家Jedd D. Wolchok醫(yī)生合作，共同開發(fā)Mederax研發(fā)的抗CTLA-4抗體治療黑色素瘤。就象大多數(shù)新研發(fā)藥一樣，抗CTLA-4抗體也是幾起幾落，因為并不是每個病人都有效，也搞不清楚什么樣的病人會有免疫應(yīng)答，因為這些病人都是耐放療化療的晚期腫瘤病人，生存期大約只有半年左右。

在一個有六百人參與的臨床實驗中，使用抗CTLA-4抗體的患者比對照組總生存期延長了四個月。四個月對一個晚期腫瘤病人到底有多大的意義？從醫(yī)學的角度看，意義不大，晚期癌癥病人生命質(zhì)量非常差，而且抗CTLA- 4抗體的副作用一點也不比化療少。但從病人的角度則不然。Allison博士回憶說，當年抗CTLA- 4抗體初上臨床，找病人參加實驗也不容易。有位中年女性黑色素瘤患者在所有化療手段失敗之后，依然有個頑強的伩念，她要活著參加自己孩子高中畢業(yè)的典禮！多活幾個月，就能熬到那一天。幸運的是，接受的抗CTLA-4抗體治療的她不僅參加了孩子高中畢業(yè)典禮，而且還參加了孩子大學畢業(yè)典禮，婚禮等。實際上大多數(shù)病人沒有那么幸運，能存活那么久的病人只是少數(shù)。

Mederax是一家抗體公司，專門研發(fā)調(diào)節(jié)T細胞功能的抗體，抗CTLA-4抗體只是其中的一個，調(diào)節(jié)T細胞的因子還有PD-1、PDL-1、TIM3、BTLA、LAG3、VISTA等。但是要把這些抗體全部上臨床并做完臨床實驗對Mederex這樣一家中小型生物制藥公司來說顯然是癡人說夢，當抗CTLA-4抗體在二期臨床試驗出現(xiàn)陽性結(jié)果之后，制藥界大鱷施貴寶將其買斷，把抗CTLA-4抗體最終成功推向市場，并且將抗PD-1抗體也做到FDA批準。相比抗CTLA-4抗體，抗PD1抗體的抗腫瘤療效和應(yīng)用層面要好很多。抗在黑色素瘤，肺癌鱗癌，腎細胞癌均展現(xiàn)振奮人心的結(jié)果。然而畢竟抗CTL-4抗體是第一個針對免疫調(diào)節(jié)而成功用于腫瘤免疫治療的抗體，畢竟路是他?出來的，有道是前人栽樹后人乘涼，所以Allison的開拓者作用功不可沒。不同于其他基礎(chǔ)研究者，有重大發(fā)現(xiàn)之后發(fā)完文章，拿到政府研究基金就了事，而Allison博士是涉足產(chǎn)業(yè)開發(fā)階段，與臨床腫瘤專家合作，共同領(lǐng)導(dǎo)了這個從基礎(chǔ)研究到臨床發(fā)展的轉(zhuǎn)換。Allison博士的另一個重要發(fā)現(xiàn)T細胞受體也被后人用于T細胞治療手段的開發(fā)，近期CAR-T也很火，前不久CAR-T的老大Carl June與Allison博士一同獲獎，可見Allison博士對腫瘤免疫治療的貢獻是巨大的。從這個角度看，一個重要的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一個重要治療手段的誕生，此人應(yīng)該獲得諾貝爾獎。

Allison博士出生在一個德州小鎮(zhèn)，父親是一位小鎮(zhèn)醫(yī)生。Allison小時候并無太多過人之處，但喜歡一人解Puzzle，還一個特別的地方就是為了學習生物學自己要求在高中時去大學修課。按照老Allison的想法，小Allison應(yīng)該子承父業(yè)去學醫(yī)。Allison一次在大學暑期實習在一個實驗室洗瓶子和試管。他發(fā)現(xiàn)做研究很有趣，他覺得做醫(yī)生要非常精準，也許自己不是那塊料。而科研是允許犯錯誤的，錯誤可以告訴我們起初的設(shè)想不對，從而改正，既而走到正確的方向。一次洗瓶子和試管的經(jīng)歷改變了他的一生。當然他的成功后面還有個痛苦的支撐力，那就是他的家人中不少死于癌癥。Allison童年時母親死于癌癥，而且化療給人的折磨也很大。兩個哥哥一個死于癌癥，一個也患有腫瘤。一個叔叔也死于癌癥，自己的前列腺癌早期被發(fā)現(xiàn)而幸免。可以想像他內(nèi)心肯定有一份執(zhí)著，用新的辦法來治愈腫瘤。在腫瘤免疫方法的開拓上，Memorial Sloan Kettering癌癥中心領(lǐng)先群倫，Allison和Jedd D. Wolchok博士都是代表人物。長期在他們身邊工作的袁健達博士回顧說腫瘤免疫治療發(fā)展之路也很不容易，早期相信腫瘤免疫治療的人很少，如今如日中天的Jedd D. Wolchok當年在Memorial Sloan Kettering癌癥中心也只是小角色，在寸土寸金的癌癥中心也只有小小一間實驗室，如今肯定有很大的不同。

紐約這個地方太擠，Allison需要一個更大的發(fā)展空間。Allison博士如今去德州休斯敦MD Anderson癌癥中心去開創(chuàng)他的第二春，德州休斯敦這個地方空間大。這次不僅有中心眾星捧月的支持，而且他還自創(chuàng)了一家生物學制藥公司，開始了新長征路上的搖滾。

Allison走出實驗室的業(yè)余生活是在一個小型樂隊唱搖滾，不過千萬別以為這樂隊是隨便進的，這個樂隊成員全是腫瘤界大腕，祝愿這個樂隊繼續(xù)唱出腫瘤免疫治療的新歌！

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