新冠藥物研發(fā)小結(jié)

2020年3月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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隨著歐美新冠的大規(guī)模蔓延，更多科研機構(gòu)和藥廠開始加入到新冠藥物和疫苗的開發(fā)中。到目前為止至少有50個不同藥物和2種疫苗在幾百個臨床試驗中。今天我們簡單總結(jié)一下目前的數(shù)據(jù)。

過去一周轟動最大的當(dāng)屬法國的一個用羥氯喹和阿奇霉素控制新冠病毒試驗。這個試驗招募36位患者，試驗一級終點是用藥第六天新冠轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果羥氯喹組轉(zhuǎn)陰率為57%、對照組為12%、而聯(lián)合用藥組全部轉(zhuǎn)陰。美國特朗普總統(tǒng)強力推薦這個藥物、FDA迅速給與羥氯喹和瑞德西韋列為擴大使用資格。今天吉利德因為申請使用瑞德西韋患者太多已經(jīng)暫停提供這個藥物，氯喹和羥氯喹更成為全世界搶購的藥物。

但是法國這個試驗存在不少問題。首先這個試驗并非隨機、也非雙盲，樣本量也很小。其次用藥組有6人退組（四人進(jìn)ICU、一人死亡)沒有包括到分析中，這令比較失去公平性。第六天轉(zhuǎn)陰這個終點意義多大也有爭議、尤其是使用的檢測方法假陰性率較高的情況下。這個試驗每天都測新冠、前幾天陰性后來又有轉(zhuǎn)陽的，說明假陰性率較高。另一個研究顯示新冠核算檢測可能有25-30%的假陰性率，這個試驗也有一個“轉(zhuǎn)陰”患者第二天去世，現(xiàn)在需要以死亡或重癥為終點的試驗。聯(lián)合用藥組雖然全部轉(zhuǎn)陰、但這6位患者似乎本來就病毒滴度較低，所以可能預(yù)后較好。這個試驗注冊的二級終點在上線的文章沒有報道也不太專業(yè)，估計正式發(fā)表時要有說明。另外這個主要作者過去十幾年一直宣傳氯喹廣譜抗病毒這個假說、但被主流專家排斥，也有點個人恩怨在里面。研究結(jié)果首先在油管公布也不太常規(guī)。

當(dāng)然這些因素只能說這個試驗結(jié)果需要驗證，不能說這個藥物肯定無效。病毒進(jìn)入細(xì)胞需要內(nèi)泌體與細(xì)胞膜融合把病毒吞入，氯喹和羥氯喹可以降低內(nèi)泌體的酸性、所以可能降低病毒進(jìn)入細(xì)胞速度。另外內(nèi)泌體內(nèi)的一些酶也需要酸性條件才有效，如果酸性下降病毒復(fù)制時合成的一些蛋白修飾、尤其是糖基化也受到影響，所以減慢病毒繁殖速度。武漢病毒所又發(fā)表一篇氯喹、羥氯喹在細(xì)胞的抑制病毒實驗結(jié)果，基本與第一篇文章活性一致。昨天韓國科學(xué)家篩選3000個進(jìn)入臨床和上上市藥物也基本驗證了氯喹的細(xì)胞活性（雖然比病毒所的活性低10倍、但還在一個范圍內(nèi)）。氯喹有個非常獨特的藥代性質(zhì)、即超大體積分布，在肺等組織的濃度可達(dá)到血藥濃度的200-700倍，以至于氯喹要有一個高劑量首次劑量。如果氯喹在組織的內(nèi)泌體蓄積其威力可能比細(xì)胞活性所預(yù)測的高很多。當(dāng)然這些都是間接證據(jù)，證明療效必須要有臨床證據(jù)。現(xiàn)在至少有兩個千人以上大型臨床試驗在進(jìn)行中，美國也開始大規(guī)模生產(chǎn)這個藥物。

瑞德西韋的RCT也應(yīng)該馬上公布一些數(shù)據(jù)，目前公布的零星個例報道難以預(yù)測其活性。這個藥物有一定肝毒性，而新冠感染對肝功影響較大，所以與安全性平衡是否值得需要嚴(yán)格數(shù)據(jù)。這一點與氯喹完全不同。氯喹有幾十年的預(yù)防、治療使用經(jīng)驗，歐美游客到瘧疾疫區(qū)前和回國后兩個月都有服用氯喹、其副作用有限而且理解充分。瑞德西韋需要靜脈滴注，幾乎不能象氯喹一樣作為預(yù)防藥物，也是個不利因素。火線批準(zhǔn)上市的法匹拉韋公布了一個臨床試驗，我感覺不痛不癢。考慮到其細(xì)胞活性在60uM，即使有效也不一定是因為直接抑制病毒繁殖。

針對S蛋白（新冠與ACE2結(jié)合的蛋白）的抗體已經(jīng)有幾個，再生元的產(chǎn)品最領(lǐng)先、有望幾個月內(nèi)開始臨床。新冠感染后期如果惡化會有嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴，其中IL-6水平很高。因為CAR-T治療的經(jīng)驗，幾個IL-6抗體藥物已經(jīng)開始了臨床試驗、但I(xiàn)L-6抗體本來就有肺部副作用是個擔(dān)心。上面提到韓國科學(xué)家篩選3000個進(jìn)入臨床和上市藥物找到兩個活性高于氯喹和瑞德西韋的老藥，其中一個叫做氯硝柳胺的殺寄生蟲老藥活性最高、EC50為0.25uM。

新冠是個全新病毒，針對其特有蛋白的靶向藥物雖然安全性更好但需要很長時間優(yōu)化、不適合控制突發(fā)大爆發(fā)。老藥新用找到選擇性很好藥物的可能性較低，因為這些藥物都是為其它靶點優(yōu)化的。最可能的老藥新用可能是廣譜抗病毒或與具體病毒關(guān)系較小的免疫調(diào)控劑。遺憾的是不僅廣譜抗病毒藥物研發(fā)多年被忽視而沒有太多高質(zhì)量化合物，基礎(chǔ)研究也相對薄弱、多數(shù)生物學(xué)關(guān)鍵通路的研究都是圍繞抗癌。但是全球大流行后更多科研機構(gòu)和藥廠開始介入，希望很快會發(fā)現(xiàn)有一定療效的單方或組合療法。

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