人民的希望有多大？何時(shí)變成現(xiàn)實(shí)？

2020年4月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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隨著吉利德科學(xué)在NEJM發(fā)表了同情使用瑞德西韋的部分?jǐn)?shù)據(jù)和另一個大型非對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的非官方公布，瑞德西韋發(fā)酵提速。很多人對這個產(chǎn)品抱有極大希望、包括一些非常著名醫(yī)生，但也有一些人持高度懷疑態(tài)度。新藥的成功率沒有人能100%準(zhǔn)確預(yù)測，但是如何預(yù)測還是有一定科學(xué)根據(jù)的。今天我從新藥開發(fā)角度來談一下人民的希望到底有多大。

瑞德西韋被寄予厚望首先是因?yàn)樵陬愃频姆堑浜蚆ERS病毒顯示一定體外和動物模型療法，后來武漢病毒所證明這個藥物在新冠感染細(xì)胞約有EC50=1uM的抑制活性。最近NEJM同情用藥數(shù)據(jù)和上周Stat報(bào)道113位重癥患者多數(shù)一周內(nèi)出院、只死兩人令大家期望值劇增。隨后有猴子實(shí)驗(yàn)表面這個藥可以緩解新冠感染癥狀、但對降低病毒載量沒什么作用。那么這些數(shù)據(jù)對預(yù)測臨床療效有多重要、還有哪些更重要的數(shù)據(jù)沒有被考慮呢？

首先，非典、SARS有動物活性是個好事。但畢竟新冠是個不同的病毒，這些活性不一定能轉(zhuǎn)化到新冠。瑞德西韋在新冠細(xì)胞模型中的1uM算是在射程范圍內(nèi)，但遠(yuǎn)不算活性好。現(xiàn)在已經(jīng)篩出多個50 nM左右的老藥，但并沒有人報(bào)太大希望。猴子是最接近人的動物、所以實(shí)驗(yàn)改善癥狀是個有力證據(jù)，但是沒有降低病毒載量顯然與機(jī)理不符。開放標(biāo)簽、非對照臨床試驗(yàn)有很多出錯機(jī)會，如過早讓患者出院、入組患者病情較輕等，所以不足為證。老人為主的鉆石公主號有癥狀患者死亡率也只有2.6%，雖然沒人用藥。吉利德試驗(yàn)中的所謂重癥只要需要吸氧就算，還除去了需要呼吸機(jī)的真正重癥患者。歷史上無數(shù)單臂試驗(yàn)療效非常好的藥物在對照試驗(yàn)中失敗，個例再多也不是數(shù)據(jù)、足夠個例在一定邏輯結(jié)構(gòu)中才能形成可分析數(shù)據(jù)。根據(jù)這些事實(shí)可以說瑞德西韋有一定成功可能，但絕對不是板上釘釘。

為了增加新藥成功率很多企業(yè)過去20年制定了諸多活性以外的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如輝瑞的三支柱、阿斯列康的5R等。這些指標(biāo)雖然不是療效數(shù)據(jù)但可能比非對照臨床試驗(yàn)結(jié)果對判斷一個藥物的前景更可靠。如輝瑞的三支柱說藥物在體內(nèi)占據(jù)靶點(diǎn)非常關(guān)鍵，這要求藥物在疾病組織有足夠暴露濃度、并顯示機(jī)理相關(guān)藥理作用。對于EC50=1 uM的瑞德西韋來說要抑制50%病毒復(fù)制在任意時(shí)間點(diǎn)需要1uM的自由藥物濃度，但瑞德西韋在猴子實(shí)驗(yàn)中的肺濃度并不高、主要蓄積在血液細(xì)胞中。這不僅影響肺部療效、還增加系統(tǒng)毒性負(fù)擔(dān)。根據(jù)機(jī)理這個藥應(yīng)該增加變異RNA數(shù)量，但這個藥理作用沒有數(shù)據(jù)。5R的其中一個是正確的靶點(diǎn)。RNA聚合酶對新冠復(fù)制有多重要、抑制到什么程度才能看見療效、病毒載量在哪個階段降低才有效等問題現(xiàn)在尚無結(jié)論，這是不是個正確靶點(diǎn)還存疑。很多數(shù)據(jù)指向細(xì)胞因子風(fēng)暴更需要控制。

還有一個重要因素是這個治療策略對類似病毒感染的歷史成功率，間接反映這個治療思路高度優(yōu)化后的效率。抑制病毒復(fù)制對急性感染歷史成功率很低，即使流感這樣長期存在、需求巨大的疾病抗病毒藥物也療效一般。瑞德西韋也不是為新冠優(yōu)化而來，最早是為治療丙肝研發(fā)、后為埃博拉優(yōu)化。在這兩個病毒感染細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中活性高于新冠、但在臨床均未成功。雖然歪打正著的事情在新藥領(lǐng)域時(shí)有發(fā)生，但守株待兔不能作為策略。否則抗癌藥物得從糖尿病靶點(diǎn)開始，要想成為作家得先讀個醫(yī)學(xué)院（Krauthamer語）。

綜上所述瑞德西韋的成功可能雖然有，但絕對沒有大家期望的那么高。瑞德西韋目前有5個臨床試驗(yàn)，其中中國的兩個RCT因?yàn)榛颊哒心紗栴}無疾而終，但因?yàn)橐延邢喈?dāng)數(shù)目患者入組有可能產(chǎn)生一些有價(jià)值數(shù)據(jù)。吉利德有兩個單臂三期臨床在進(jìn)行中，因?yàn)闆]有對照組所以幾乎沒有可能說明這個藥物是否有效。現(xiàn)在只有一個NIH主刀的RCT在進(jìn)行中，但這個試驗(yàn)有8個一級終點(diǎn)、30個二級終點(diǎn)。因?yàn)槟阍O(shè)的終點(diǎn)越多、至少達(dá)到一個的可能性就越大，所以這個試驗(yàn)除非達(dá)到較多終點(diǎn)否則也難以證明瑞德西韋的療效。換句話說正在進(jìn)行的這些試驗(yàn)加起來可能都無法說明瑞德西韋是否有效。人民的希望可能短時(shí)間內(nèi)只是一個希望，這個希望有多大也不能通過投票決定。

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